无机纳米颗粒凭借其独特的理化性质，能够实现成像、治疗与多功能药物递送，在纳米医学的发展进程中始终占据重要地位。尽管该领域已取得长足发展，但纳米药物的临床转化进程仍十分受限，这主要源于其在重现性、规模化生产、生物毒性方面存在的诸多挑战，而其中最关键的问题，是药物向靶组织的递送效率低下。在此背景下，微流控技术成为解决上述诸多局限的强大平台 —— 该技术能够在明确的流动条件下，实现纳米颗粒的连续化、高可控性与高重现性合成。
近期，西班牙萨拉戈萨大学研究人员发表综述，全面梳理了连续流微流控技术在药物递送用无机纳米颗粒合成领域的最新研究进展，阐明了混合模式、停留时间等关键微流控参数对纳米颗粒尺寸、分散性、组成及功能性能的调控机制，同时全面探讨了有机 - 无机杂化纳米颗粒的微流控制备策略、技术优势与合成挑战。文章还深入分析了微流控纳米制造实现临床转化的现存瓶颈，展望了其在规模化生产、多步工艺集成与自动化发展等方面的未来方向，明确了微流控技术在衔接纳米颗粒工程化设计与纳米药物临床落地中的核心使能作用。相关研究成果以“Microfluidic reactors for the synthesis of inorganic and hybrid nanoparticles for drug delivery”为题目，发表在期刊《Advanced Drug Delivery Reviews》上。
本文要点：
1、本综述系统梳理了连续流微流控技术在药物递送用无机纳米颗粒合成领域的最新研究进展。探讨了调控纳米颗粒形成的核心微流控参数，包括混合模式、停留时间、流体构型与规模化放大策略，并分析了这些因素如何影响纳米颗粒的粒径、分散性、化学组成与功能性能。
2、重点关注等离子体纳米颗粒、非金属磁性纳米颗粒，以及量子点、二氧化硅纳米颗粒等其他相关无机纳米体系，阐明了其微流控制备领域取得的成果与仍待解决的挑战。
3、除纯无机纳米颗粒外，本文还探讨了快速发展的有机 - 无机杂化纳米颗粒领域 —— 这类材料将无机内核与聚合物、脂质或仿生组分相结合，实现了合成材料功能性与生物性能的有机融合。这种杂化结构为突破药物递送中的核心壁垒（包括免疫清除、靶向效率低、治疗指数有限等）提供了极具前景的策略，同时也带来了新的合成与材料集成挑战，而微流控技术恰恰具备解决这些挑战的独特优势。
4、最后，本文论述了微流控纳米制造当前面临的瓶颈与未来发展前景，包括生产效率、多步工艺集成、在线纯化与自动化技术等方面。微流控平台，尤其是与杂化、仿生纳米颗粒设计相结合时，有望成为弥合先进纳米颗粒工程化设计与可临床转化纳米药物之间鸿沟的关键使能技术。
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图1 受限流反应器用于纳米颗粒合成的放大策略及流体构型示意图。(a) 不同的放大理念，包括并行放大、连续放大以及通过受控通道尺寸扩大实现的横向扩展，其目标是在保留受限流系统传输特性的前提下提高生产力；(b) 用于纳米颗粒合成的主要流动模式，包括单相层流、分段（基于液滴）流和多股并流构型。每种流动模式均以独特方式调控传热传质、混合效率和停留时间分布，从而实现对成核、生长、颗粒尺寸分布、形貌及组成的精准动力学和热力学控制。
图2 微流控过程中选用的被动微混合器汇总：(a) 交错鱼骨形微混合器及不同横截面的浓度分布。(b) 蛇形微混合器。[i] 雷诺数（Re）=4 和 40 时的混合质量分数等值线；[ii] Re=4 时计算机模拟与实验结果对比，将 8 单元简易混合器、8 单元改进型混合器及 20 单元改进型混合器的模拟混合结果与其对应的出口混合实验结果进行比较；[iii] 改进型混合器在 Re=2、20 和 40 时的混合图像，以及模拟结果与实验结果随 Re 的变化对比。(c) 螺旋插入件。设计用于聚四氟乙烯管路以研究混合效率的螺旋插入件的代表性光学图像和电子图像。(d) 指状交错微混合器。(A-D) 混合微通道的几何结构。
图3 (a) 未修饰反应器连续运行 30-300 分钟收集的金纳米颗粒溶液照片（左图），显示与污染相关的渐进式颜色变化，4.5 小时后出现严重沉积；相同条件下抗污染反应器连续运行 5 小时仍保持无污染（右图）。抗污染反应器制备的金纳米颗粒的透射电子显微镜（TEM）图像及相应尺寸分布。(b) 亲水性硅反应器中停留时间为 10 秒时合成的金纳米颗粒的 TEM 图像：a) 硅油 - 水分段流，b) 甲苯 - 水分段流，c) 空气 - 水分段流；d) 硅油 / 甲苯 / 空气 - 水分段流制备的金纳米颗粒的尺寸分布图。(c) 金纳米棒无籽合成及连续聚乙二醇化的实验装置。标注了不同进料流的流速、组成以及各反应器区域对应的停留时间。金纳米棒的电子显微镜图像。(d) (A) 流速为 5.6（绿色）、11.2（橙色）和 22.4 mL/min（紫色）时合成籽晶的紫外 - 可见 - 近红外吸收光谱；(B) 籽晶后续生长为金纳米棒的吸收光谱；(C) 不同流速下制备的金纳米棒的紫外 - 可见 - 近红外吸收光谱及 TEM 图像，表格列出了各情况下获得的纳米颗粒的主要特征参数。(e) 匹配条件下批量合成与流动合成金纳米棒的对比：a) 流动合成金纳米棒（停留时间 5 分钟，硫化钠淬灭）；b) 5 分钟后淬灭的批量合成金纳米棒的扫描透射电子显微镜（S (T) EM）图像（比例尺：200 nm）；c) 金纳米棒结构对比。
图4 二氧化硅 @金纳米壳的连续流微流控制备。(a) 单相流工艺中三步法流程示意图：氨基功能化二氧化硅核的形成、金籽晶的附着及金壳的生长；连续微反应器及指状交错微混合器的布局，该混合器通过多层流分裂与重组增强界面接触并加速混合；氨基功能化二氧化硅核的代表性扫描电子显微镜（SEM）图像及连续流条件下获得的完全形成的二氧化硅 @金纳米壳的 TEM 图像。(b) 声化学辅助籽晶生长法制备二氧化硅 @金纳米壳的合成原理；二氧化硅纳米颗粒、二氧化硅 - 金籽晶纳米颗粒、二氧化硅 @金纳米壳的 TEM 图像及其相应的元素映射；单个二氧化硅 @金纳米壳的高分辨透射电子显微镜（HRTEM）图像和明场 TEM 图像。(c) 二氧化硅 @金纳米壳的三相微流控制备。a) 纳米壳制备策略的概念示意图，显示在连续油相中传输的气 - 液分段液滴；b) 实验装置示意图；负载约 3 nm 金籽晶的金籽晶功能化二氧化硅颗粒的 TEM 图像；金域从约 10 nm 到约 35 nm 逐步生长并最终形成近融合金岛（构成壳层）的 TEM 图像；g) 集合紫外 - 可见吸收光谱，显示 600-900 nm 之间与各向异性金域相关的宽等离子体峰；相应的 SEM 图像（比例尺：除非另有说明，否则为 100 nm；SEM 全景图为 1 μm）。
图5 等离子体纳米结构的精准合成微流控策略。(a) 基于电偶置换反应连续合成中空金纳米颗粒的微流控平台示意图，包括钴牺牲模板的生成、金离子驱动的置换反应及下游中空化；代表性 TEM/STEM 图像展示了不同反应器位置处从钴纳米颗粒到中空金纳米颗粒（HGNPs）的演变，以及流动合成相比批量合成所实现的更高结构均一性；放大的微流控构型可使吞吐量提升 10 倍，同时保留颗粒形貌和壳层均一性。(b) 用于钯纳米结构连续合成的主动气 - 液分段流微流控反应器；气 - 液分段及内部循环的示意图解，以及螺旋微反应器设计；TEM 图像显示一氧化碳分段流下，随温度升高超薄钯纳米片的形成，凸显了对纳米片几何形状的温度依赖性控制；相应的边长分布和紫外 - 可见光谱证实了所得钯纳米片的可调光学性能。
图6 硫化铜纳米颗粒的精准合成微流控策略。(a) 柯肯达尔介导转变连续合成中空硫化铜纳米颗粒的微流控平台示意图；(b) 批量反应器中合成 2 小时后硫化铜纳米颗粒的物理化学表征；60℃、2 小时下所得纳米颗粒的 STEM-HAADF 图像：a) 牺牲氧化铜纳米颗粒；b) 单个氧化铜纳米颗粒的细节图像；c) b 中颗粒的铜元素能谱（EDS）分析曲线（红色虚线标示能谱分析曲线的位置）；d) 柯肯达尔扩散制备的硫化铜纳米颗粒；e) 单个中空硫化铜纳米颗粒的细节图像；f) e 中颗粒的铜元素 EDS 分析曲线（红色虚线标示能谱分析曲线的位置）；g) 不同温度（60℃和 120℃）下获得材料的 X 射线衍射图，以及铜蓝和辉铜矿的特征衍射峰；h) 批量反应器和微流控反应器中合成材料的紫外 - 可见吸收光谱；i) 所制备纳米颗粒的铜 / 硫原子比；(c) 不同温度和反应时间下，微流控反应器和批量反应器中制备的硫化铜纳米颗粒的 TEM 照片。
图7 氧化铁纳米颗粒（IONPs）的精准合成微流控策略。(a) 基于主动气 - 液分段流制备氧化铁纳米颗粒的微流控装置；不同气体源对试剂进行液分段所制备的磁性纳米材料：a) 分段流中不同气相组成的气 - 液段塞光学图像；(b-d) 不同气体氛围下获得的磁性纳米颗粒（MNPs）的 TEM 图像、胶体的光学图像（插图）、HRTEM 图像及快速傅里叶变换（FFT）图 [b) 氮气，100℃，6 分钟；c) 氢气，100℃，1 分钟；d) 氧气，100℃，1 分钟；e) 一氧化碳，80℃，1 分钟]；白色正方形标示高倍放大插图的选定区域。(b) 采用三相分段流反应器生成籽晶的氧化铁纳米颗粒连续共沉淀合成实验装置示意图；a) 每步停留时间为 1 分钟、每步铁前驱体溶液流速为 0.133 mL/min 时获得的氧化铁纳米颗粒的代表性 TEM 图像及尺寸分布；b) 透射电子显微镜测得粒径（DTEM）、X 射线衍射测得粒径（DXRD）和比损耗功率（ILP）随铁前驱体进料步骤数的变化；c) 磁场强度为 308 高斯、频率为 488 千赫兹时，不同进料步骤数下生长的氧化铁纳米颗粒的加热曲线。
图8 介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）的精准合成微流控策略。(a) 本研究中使用的反应装置示意图；合成后产物的 SEM 和 TEM 图像；各产物起始溶液中相应的 C16TAC（孔模板）/ 正硅酸乙酯（TEOS）摩尔比为：a) 0.04，b) 0.08，c) 0.2，d) 0.4。(b) 中空椭球形介孔二氧化硅纳米颗粒（HEMSNs）微流控制备的实验装置，用 25 美分硬币作为比例尺；(B) 微流控螺旋通道中混合的 COMSOL 模拟结果，显示两种不同浓度的流体可在约一次流经内实现完全混合；A-C) 不同放大倍数下椭球形介孔二氧化硅纳米颗粒的 TEM 图像；D) 和 E) 分别为单个椭球形介孔二氧化硅纳米颗粒（EMSN）的顶视图和侧视图；F) 沿短轴具有平行介孔通道的椭球形纳米颗粒示意图解。
图9 有机 - 无机杂化纳米颗粒的精准合成微流控策略。(a) 连续三阶段微流控系统制备金负载聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物（PLGA）杂化纳米颗粒的示意图；采用两个微混合器和一个加热盘管，分别实现 PLGA 的乳化和金纳米颗粒的封装；F1 包含 PLGA 和乙酸乙酯，F2 由溶解在超纯水中的氯金酸和柠檬酸钠组成，F3 包含溶解在超纯水中的胆酸钠；f-h) 金负载 PLGA 杂化纳米颗粒的 SEM 图像；i) 背散射电子显微图，显示 h 中同一区域内金纳米颗粒的位置；l) 代表性金负载 PLGA 杂化纳米颗粒的 HAADF-STEM 图像，通过 Z 衬度显示 PLGA 纳米颗粒内部金纳米颗粒的位置。(b) 钯 - 聚合物杂化纳米颗粒（PEG-b-PDAP/Pd）的水分散液：a) 还原处理前，b) 还原处理后；c) PEG-b-PDAP/Pd 纳米颗粒的 TEM 图像，d) 超高分辨 HAADF-STEM 图像（黄色箭头标示钯纳米片）；e) 动态光散射（DLS）测得的 PEG-b-PDAP/Pd 和 PEG-b-PDAP 纳米颗粒的数量粒径分布。(c) 高密度脂蛋白（HDL）衍生纳米材料（微流控高密度脂蛋白，μHDL）的微流控重组；a) 微流控平台的示意图解，该平台可一步法大规模制备多种高密度脂蛋白衍生物：微流控重组高密度脂蛋白（μHDL）、荧光用 DiO 标记 μHDL、治疗平台用 [S] 标记 μHDL、计算机断层扫描（CT）成像用金标记 μHDL、磁共振成像（MRI）用氧化铁标记 μHDL、荧光用量子点（QD）标记 μHDL；b) 微流控装置的照片；c) 雷诺数（Re）=150 时双微涡旋的显微镜图像（比例尺：500 μm）；d) Re=150 时微涡旋的计算流体动力学模拟图；金标记 μHDL 的 (a-b) TEM 图像：a) 纯化前，b) 纯化后（比例尺：100 nm）；c) 磷酸盐缓冲液（PBS）和金标记 μHDL 溶液的 CT 模体图像；d) 巨噬细胞沉淀的 CT 图像：未处理细胞、金 - 聚乙二醇（Au-PEG）孵育细胞、金标记 μHDL 孵育细胞。(d) A) 微超声器（µSonicator）的图解：向压电装置施加特定频率的交流电，使其振动并在毛细管内产生声场，进而形成囊泡 - 纳米颗粒杂化物；B) 微超声器的图像（用直径 27.40 毫米的硬币作为比例尺）；A-B) 声学微流控装置制备的、由脂质双层包覆的核壳结构氧化铁纳米颗粒组成的杂化物的冷冻电子显微镜（Cryo-EM）图像。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.addr.2026.115872
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