气动驱动微流控平台，破解mRNA递送用聚合物纳米颗粒合成难-北京永康乐业科技发展有限公司

研究背景

1、基因治疗通过外源性核酸调控基因表达，核酸的易降解性要求高效递送载体，脂质纳米颗粒（LNPs）和聚合物纳米颗粒（PNPs）是主流方向，其中PNPs具备化学稳定、热耐受性好、储存条件温和、可功能化修饰的优势，是LNPs的理想替代。

2、传统PNP合成方法（薄膜水合、溶剂蒸发、纳米沉淀等）依赖批量混合，存在尺寸分布宽、批次差异大、生产效率低、可扩展性差的问题，还可能损伤核酸载体。

3、现有微流控技术虽能提升颗粒均一性，但仍存在局限：油-液分段流需额外纯化步骤易损伤mRNA；气-液分段流多在颗粒形成后进气，易改变颗粒形貌；高粘度聚合物易造成通道堵塞、污损，且传统微流控需高压运行，加速器件损耗。

近期，华盛顿大学Miqin Zhang教授团队研发了一款气动控制的微流控平台，可实现mRNA递送用聚合物纳米颗粒的精准、可重复且可规模化合成，解决了传统批量合成粒径分布宽、批次差异大、可扩展性差，以及现有微流控技术易堵塞、内压高、需额外纯化等问题。相关研究以“Pneumatically controlled microfluidic synthesis of polymeric nanoparticles for mRNA delivery”为题目，发表在期刊《Nanoscale》上。

本文要点：

1、该研究搭建了一款气动驱动的微流控平台，可实现mRNA递送用聚合物纳米颗粒的精准、可调且高通量合成。研究核心设计为中央气动通道+三个试剂侧通道的微流控芯片，通过气-液分段流实现混合增强、防堵塞和纳米颗粒形成的精准调控，还能降低液压阻力、减少聚合物污染，大幅延长芯片使用寿命。

2、通过调节气流速率可精准调控PH-PEI-mRNA-肝素（PPH）纳米颗粒的粒径（90~150nm），且始终保持低多分散性、稳定的ζ电位（约40mV），该平台还能实现一步式PPH复合物组装，合成效率提升50%，并在100余次合成循环中保持批次一致性，规模化生产时仍能维持颗粒均一性，远优于传统批量混合、转子-注射器法。

3、理化与生物性能表征显示，该平台合成的PPH纳米颗粒实现了PH与PEI的有效偶联；在M6、4T1乳腺癌细胞系的实验中，其细胞毒性低（与商用脂质试剂Lipofectamine 2000相当），细胞摄取效率高，内体逃逸能力优异（mRNA与内溶酶体共定位程度极低），转染效率媲美甚至超过Lipofectamine 2000（高气流下合成的小粒径颗粒转染效率达92.1%）。

4、该研究证实，这款气动微流控平台为核酸治疗用聚合物纳米颗粒的制造提供了可扩展、低成本、高重现性的策略，其粒径的精准可调性、设备的稳定性和优异的生物性能，为基因治疗纳米药物的临床转化奠定了重要基础。

该气动微流控平台在结构和设计上有哪些核心创新点，如何解决传统微流控技术的局限？

采用中央空气通道+三个试剂侧通道的四入口结构，实现PPH纳米颗粒的单步合成，合成效率提升50%，避免了传统两步合成的死体积大、颗粒不均问题；
以空气为分段相替代传统油相，无需额外纯化步骤，避免了油相对聚合物颗粒形成的破坏和对mRNA的损伤，同时空气段可减少试剂与通道壁的粘附，降低污损和堵塞；
气-液分段流大幅降低液压阻力，使平台在低压下运行，避免了器件脱层、泄漏，延长了芯片寿命（可连续运行100+合成周期），解决了传统微流控处理高粘度聚合物需高压、易损件的问题。
此外，优化得到160μm的通道高度，兼顾了混合效率和颗粒生长控制，实现了颗粒的均一合成。