当前国际空间站虽配备了百余种药物，但液态注射剂作为医疗急救的关键剂型，在太空环境中风险极高：微重力会消除沉降、浮力等制药核心物理力，不仅影响药物制备，还会改变人体药物代谢规律；电离辐射则易引发药物氧化降解、杂质生成，此前研究已证实，褪黑素、布洛芬等常规制剂在太空存储中均出现效价下降、杂质升高等问题。

近日，发表于《Advanced Materials Technologies》的一项研究，以微流控技术为核心，开发出适用于航天领域的壳聚糖包覆褪黑素载药水包油纳米乳剂，成功解决了液态药物在太空模拟环境中的稳定性难题，同时实现了药物的可控缓释，为航天制药的研发提供了全新的微流控解决方案，也为极端地面环境的药物制备拓宽了思路。

本文要点：

1、筛选出中链甘油三酯（MCT）油为最优油相（褪黑素溶解度最高），确定亲水亲油平衡值HLB=11的Tween 80/ Span 80复配表面活性剂（63:37），并加入甘油作为助表面活性剂，拓宽了自乳化区域，实现低表面活性剂用量下的稳定乳化；通过伪三元相图和热力学应力测试，选定表面活性剂-油比（SOR）为1.0的H9配方进行后续研究。

2、采用微流控T型混合器结合卷流转化器（CFI）的连续流工艺，制备未包覆的褪黑素纳米乳剂（MNE）和0.25%、0.5%、1.0%壳聚糖包覆的纳米乳剂（CCMN），其中0.25%壳聚糖包覆为最优工艺，所得乳剂液滴粒径152nm、多分散指数（PDI）0.16，粒径分布窄且粘度符合注射要求。

3、在40℃–45℃加速热应力下28天，CCMN的粒径增长远低于MNE（185nm vs 220nm）；在随机定位仪模拟的微重力环境中，CCMN可维持粒径和PDI稳定、无聚结，而MNE出现非破坏性的粒径波动，证明壳聚糖包覆显著提升了乳剂在太空模拟环境中的物理稳定性。

4、两种乳剂的释药行为均符合威布尔模型，MNE在12小时内褪黑素释放率达83%，而CCMN为65%，壳聚糖包覆有效延缓了药物释放，实现了缓释效果，减少了初期突释。

5、冷冻透射电镜（Cryo-TEM）证实CCMN为球形水包油液滴，粒径与动态光散射（DLS）检测结果一致，液滴分散均匀、界面完整，壳聚糖在液滴表面形成薄界面层；理化表征显示，壳聚糖包覆使乳剂zeta电位负电性降低、粘度适度升高，pH呈弱酸性，均符合注射制剂要求。

6、该研究将微流控界面工程与壳聚糖包覆结合，开发出适用于航天的稳定注射型纳米乳剂，为解决长期太空任务中液态药物的稳定性难题提供了新策略；该配方工艺也可拓展至灾区、偏远诊所等极端地面环境的药物制备，后续需在真实微重力和辐射环境中验证，并开展体内药代动力学研究。

图1. 微流体辅助自发乳化法制备壳聚糖包被的褪黑素载NE的示意图

图2. 褪黑素在药用级油相中的溶解度（平均值±标准差，n=5）。中链甘油三酯油、蓖麻油和松子油对褪黑素的溶解度相近且均处于较高水平，而菜籽油的溶出能力显著更低（p<0.01，中链甘油三酯油与蓖麻油对比；单因素方差分析结合杜凯事后检验；无显著性差异标注为ns）。误差棒代表标准差。

图3. 利用两种表面活性剂复配体系筛选亲水亲油平衡值以优化乳剂稳定性：（A）吐温20/司班80；（B）吐温80/司班80。以乳析指数（左轴）作为物理稳定性评价指标，吐温与司班的配比信息标注于次坐标轴。两种体系均在亲水亲油平衡值≈11的中间区间制得稳定乳剂。

图4. 中链甘油三酯油/表面活性剂复配体系/缓冲液体系的伪三元相图：（A）添加甘油作为助表面活性剂；（B）未添加甘油。甘油的加入拓宽了乳化区域，实现了低表面活性剂用量下的制剂制备。

图5. 三元配方体系中观察到的代表性物相状态：（A）各向同性液体；（B）透明凝胶；（C）乳白色凝胶；（D）稳定乳剂；（E）双相体系。

图6. 经6次冻融循环和冷热循环后，所选纳米乳剂配方的热力学稳定性测试结果。配方H8和H9仍保持均一单相，无可见乳析现象。

图7. 空白纳米乳剂、褪黑素载药纳米乳剂及壳聚糖包覆褪黑素纳米乳剂的理化性质表征（平均值±标准差，n=9）：（a）平均液滴粒径；（b）25℃下的黏度；（c）多分散指数；（d）zeta电位；（e）pH值。

图8. 两种不同油相浓度的水包油型纳米乳剂外观对比。右侧样品管（标注NE–10%）为含10%质量分数油相的纳米乳剂，呈乳白色；左侧样品管（标注NE–0.1%）为含0.1%质量分数油相的纳米乳剂，低油含量下的亚微米液滴使其呈现丁达尔效应。

图9. 贮藏温度对褪黑素纳米乳剂液滴粒径稳定性的影响：（A）褪黑素载药纳米乳剂；（B）壳聚糖包覆褪黑素纳米乳剂。制剂分别于2℃~4℃、20℃~25℃、40℃~45℃条件下贮藏28天，数据以平均值±标准差表示（n=3），误差棒代表标准差。采用双因素方差分析结合相应的事后多重比较检验进行统计分析，星号表示同一贮藏时间点下，40℃~45℃条件与低温条件（2℃~4℃、20℃~25℃）相比存在统计学显著差异（*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001）。

图10. 褪黑素载药纳米乳剂与壳聚糖包覆褪黑素纳米乳剂在常压（1g）和随机定位仪模拟微重力（0g）条件下贮藏28天的稳定性（平均值±标准差，n=3）。两种制剂在常压和模拟微重力条件下贮藏28天，均维持纳米级液滴粒径；采用韦尔奇t检验分析，任一时间点的两种重力条件下，两种制剂的检测结果均无统计学显著差异（p>0.05）。

图11. 生理条件下，褪黑素载药纳米乳剂与壳聚糖包覆褪黑素纳米乳剂12小时内的体外累积释药曲线（平均值±标准差，n=3）。壳聚糖包覆修饰减缓了制剂的初期突释，并在12小时内实现了更平缓的缓释特征，这一结果与界面改性延缓药物扩散的作用机制一致。

图12. 不同稀释比例下壳聚糖包覆纳米乳剂的冷冻透射电镜显微图像：（A）壳聚糖包覆纳米乳剂，1:25稀释；比例尺=100nm；（B）壳聚糖包覆纳米乳剂，1:10稀释；比例尺=500nm。

论文链接：https://doi.org/10.1002/admt.202502201

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