炎症性肠病（IBD）以胃肠道不同部位的慢性或复发性炎症为特征。己酮可可碱（PTX）作为一种甲基黄嘌呤衍生物，主要用于改善周围血管疾病的血流状况，其已被证实具有抗炎和免疫调节特性，在减轻IBD相关炎症方面具有潜在应用价值。然而，PTX在IBD中的临床应用仍受到限制，部分原因在于其半衰期短且对炎症肠组织的靶向性较差，因此亟需提高其生物利用度和组织特异性递送效率的策略。

近期，有研究人员通过三重乳液微流控技术构建了含中间油层的pH响应型核壳微胶囊（PHM），实现己酮可可碱（PTX）的口服高效递送；其不仅能保护PTX免受胃部酸性环境破坏、靶向富集于炎症结肠，还能通过抗炎与菌群调节双重作用改善IBD病理状态。相关研究以“Triple-Emulsion Microfluidic Core–Shell Hydrogel Microcapsules for Oral Pentoxifylline Delivery: Ameliorating Colitis and Rebalancing Gut Microbiome”为题目，发表于期刊《Materials Today Bio》。

本文要点：

1、该研究开发了一种基于三重乳液微流控技术的pH响应型核壳水凝胶微胶囊（PHM），用于口服递送己酮可可碱（PTX）以治疗炎症性肠病（IBD）。

2、PHM由PAA-PEGDA壳层、PEGDA核心和中间油层组成，油层可保护PTX在胃部酸性环境（pH2）中稳定，在结肠碱性环境（pH7.5）下PAA壳层溶胀触发油层破裂，实现PTX的靶向释放。

3、微流控制备工艺能确保微胶囊尺寸均一，药物包封率高达99.6%，可通过调节流速精准控制胶囊尺寸和壳层厚度。

4、体外实验显示，PHM在模拟胃液中稳定、在模拟肠液中快速释放PTX，且对肠道上皮细胞、肝细胞等无细胞毒性。

5、在DSS诱导的IBD小鼠模型中，PHM能延长PTX在肠道的滞留时间，显著减轻体重下降、结肠缩短等症状，使疾病活动指数（DAI）降低38.5%，同时抑制IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子表达，减少巨噬细胞浸润，修复肠道黏膜屏障。

6、此外，PHM还能调节肠道菌群平衡，抑制Bacteroides acidifaciens等促炎菌，富集Lachnospiraceae相关PAC001120等产短链脂肪酸（SCFA）的有益菌。

7、PHM通过靶向递送PTX，同时发挥抗炎作用和肠道菌群调节功能，为IBD治疗提供了一种安全有效的口服给药策略，具有良好的临床转化潜力。

PAA壳层溶胀如何精准触发油层破裂？

• PAA壳层的pH响应溶胀是触发油层破裂的关键。在结肠5环境下，PAA分子链上的羧基大量电离为羧酸盐（-COO⁻），分子链间静电排斥力显著增强，同时结合水分子引发渗透压升高，推动壳层三维伸展并产生径向压缩力；

• 中间油层为液态薄屏障，无刚性抵抗能力，且内侧PEGDA核心机械稳定、不易变形，进一步限制油层收缩空间，导致油层局部压力骤增、界面失稳，最终从局部破裂扩展至完全破裂，实现PTX靶向释放。

图1. 基于三重乳液微流控技术制备负载PTX的核壳水凝胶微胶囊。（A）示意图展示了实现PAA-PEGDA壳层微胶囊可靠制备的微流控装置。（B）制备的负载PTX胶囊的光学显微镜图像，显示出均一的球形形貌。比例尺代表200μm。（C）通过图像分析获得的核层和壳层尺寸测量图表。（D）壳层厚度随中间相流速变化的图表，证实了水凝胶屏障的可控调节。（E）胶囊直径随连续相流速变化的图表，验证了胶囊尺寸的流体动力学调控。

图2. 用于靶向药物递送的pH响应型水凝胶微胶囊。（A）示意图展示了释放机制：PAA-PEGDA壳层的pH响应型溶胀以及随后油层的破裂，最终实现活性物质的释放。负载PTX的胶囊在酸性（pH2，人工胃液）和碱性（pH7.5，人工肠液）条件下的光学显微镜图像：（a）pH2时形貌稳定；（b）120s时油层开始破裂；（c）150s时破裂持续进行；（d）180s时完全破裂并释放染料。比例尺为100μm。（B）胶囊在人工胃液（pH2）中随后转入人工肠液（pH7.5）后的时间依赖性直径变化。（C）封装染料的吸光度测量结果，显示在人工胃液中释放量可忽略，在人工肠液中快速释放。（D）胶囊在酸性和碱性条件下的释放频率，证实其在人工胃液中结构稳定，在人工肠液中选择性释放。

图3. PTX和PHM的生物分布。ICR小鼠口服给予PTX-碳点（PTX-CDs，100 mg/kg）或封装PTX-CDs的PHM（1×10⁴个胶囊/mL，相当于100 mg/kg PTX-CDs）后，PTX在胃肠道组织中的分布情况。在1h（A）、3h（B）、6h（C）和12h（D）时对组织匀浆中的PTX浓度进行定量，采用分光光度法，激发/发射波长为362-396 nm/432-480 nm。*p≤0.05 vs PTX-CDs。数据以平均值±标准偏差表示（n=5）。口服给药壳层掺入荧光素异硫氰酸酯-葡聚糖（FITC-DEX，分子量=2,000,000）的PHM（浓度为1×10⁴胶囊/mL）后，PHM在胃肠道中的时间依赖性分布和清除情况。在给药后1h（E）、3h（F）、6h（G）、12h（H）和24h（I）时，对胃、小肠、结肠和粪便中的荧光信号进行定量，采用FITC荧光检测（激发波长488nm，发射波长520nm）。数据以平均值±标准偏差表示（n=5）。

图4. PHM缓解IBD症状的治疗效果。（A）ICR雄性小鼠（n=5）每两天口服给药PTX（10或100 mg/kg）、PHM（10³或10⁴个胶囊/mL，相当于10或100 mg/kg PTX）或标准IBD药物5-ASA（200 mg/kg），持续14天。从第7天开始，在饮用水中加入4%DSS，持续7天以诱导急性结肠炎。对照组小鼠全程饮用不含DSS的常规饮用水。（B-C）测量体重和脾脏重量的变化。*p≤0.05 vs对照组，#p≤0.05 vs DSS组。n=5。（D）脾脏的代表性图像。比例尺为1cm。（E）PHM对结肠长度的影响。*p≤0.01 vs对照组，#p≤0.01 vs DSS组。n=3。（F）结肠的代表性图像。比例尺为1cm。（G）实验期间记录的疾病活动指数（DAI）评分。*p≤0.01 vs对照组，#p≤0.05 vs DSS组。n=5。（H）结肠组织HE染色的代表性切片。比例尺为100μm（放大倍数×100）。（I）评估组织学损伤评分。*p≤0.01 vs对照组，#p<0.01 vs DSS组。n=3。（J）结肠组织PAS染色的代表性切片。比例尺为100μm（放大倍数×100）。

图5. PHM缓解DSS诱导的小鼠IBD模型结肠炎症的治疗效果。（A）通过共聚焦显微镜观察结肠中促炎F4/80⁺巨噬细胞的表达（绿色），细胞核采用DAPI染色（蓝色）。比例尺为100μm（放大倍数×200）。n=3。（B）每视野F4/80⁺巨噬细胞的定量结果。*p≤0.01 vs对照组，#p≤0.01 vs DSS组。n=3。（C-D）通过蛋白质印迹分析评估磷酸化NF-κB（p-NF-κB）、COX-2和iNOS的蛋白表达水平，以评价炎症信号通路。*p≤0.01 vs对照组，#p≤0.01 vs DSS组。n=5。（E-F）测量促炎细胞因子和Toll样受体（TLR）的水平，以确定PHM的调控作用。*p≤0.001 vs对照组，#p≤0.01 vs DSS组。n=5。（G）血清中组织损伤标志物（AST、ALT和LDH）的水平，用于评估全身毒性。*p≤0.001 vs对照组，#p≤0.01 vs DSS组。n=3。

图6. PHM有助于平衡和改善肠道微生物群组成。（A）采用Shannon指数和Chao1指数分别评估微生物均匀度、群落多样性以及物种丰富度。*p≤0.05 vs对照组，#p≤0.05 vs DSS组。n=3。（B）门水平上群落丰度百分比的柱状图。（C）DSS处理小鼠在给予或不给予PHM后的厚壁菌门与拟杆菌门（F/B）比值。*p≤0.01 vs对照组，#p≤0.01 vs DSS组。n=3。（D）目水平上微生物类群相对丰度的柱状图。*p≤0.01 vs对照组，#p≤0.01 vs DSS组。n=3。（E）采用饼图展示肠道微生物群的科水平分类组成。（F）箱线图展示每个样本中两种优势物种（产酸拟杆菌和PAC001120）的肠道分类群。*p≤0.01 vs对照组，#p≤0.01 vs DSS组。n=3。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2026.102881

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