导读：
栓塞治疗通过将栓塞材料注入血管阻断肿瘤血供或控制出血，其疗效依赖于栓塞材料的性能。现有制备PVA微球的方法（如乳化交联、喷雾干燥、冻融法等）存在尺寸不均、能耗高、周期长、难以控制弹性等问题。鉴于此，四川大学褚良银教授、巨晓洁教授等人开发出一种基于液滴微流控的新策略，制备具有可控尺寸、弹性及良好性能的单分散PVA微球，用于栓塞治疗。相关研究以“Controllable Fabrication of Monodisperse Poly(vinyl alcohol) Microspheres with Droplet Microfluidics for Embolization”为题目，发表在期刊《Industrial & Engineering Chemistry Research》上。
本文要点：
1、本研究开发了一种基于液滴微流控的新策略，用于简便制备单分散聚乙烯醇（PVA）微球，其尺寸和弹性可控，适用于栓塞治疗。
2、先以PVA和硼酸的水溶液为分散相，制备单分散乳液液滴作为模板，再通过在下游接收溶液中添加NaOH，触发液滴内PVA与硼酸的化学交联。
3、交联速度和程度可通过调节NaOH浓度、接收溶液高度及转速控制；液滴模板和交联后PVA微球的尺寸，可通过调整微流控装置特征尺寸及两相流速精确控制；微球的弹性、溶胀及载药性能，可通过调节分散相中PVA与硼酸的比例调控。
4、体外芯片实验显示其栓塞性能优异，该策略为制备用于栓塞治疗的PVA微球提供了简便高效的途径。
交联过程中NaOH浓度、接收溶液高度及转速为何需严格优化？其对微球结构与性能的具体影响是什么？
这三个参数直接决定PVA与硼酸的交联效率和微球完整性。NaOH浓度过低会导致交联不完全，微球分散性差；过高则因过度交联导致表面塌陷，球形度下降（3%为最优）。
接收溶液高度不足会使液滴停留时间短，交联不充分；高度达9cm时可确保完全交联。
接收溶液转速较低会导致液滴聚集融合，较高则增强NaOH扩散，提升分散性与球形度（785 rad/s为最优）。三者协同优化是保障微球结构均一、性能稳定的关键。
图 1. 用于制备单分散PVA微球的微流控装置及交联原理示意图。(a) 用于生成PVA微球的微流控装置。(b) 添加NaOH触发模板液滴内聚乙烯醇化学交联的示意图。(c) 分子层面上PVA与硼酸之间化学交联的原理。
图 2. 接收溶液中NaOH浓度对PVA微球结构的影响。(a) NaOH浓度为1%（a1）、3%（a2）、5%（a3）、7%（a4）时制备的交联PVA微球的光学显微照片。(b) 不同NaOH浓度下制备的PVA微球的球形度，图中数据为平均值，误差棒代表数据与平均值的最大和最小偏差。接收溶液高度为9 cm，接收溶液转速为0.785 rad/s。
图 3. 接收溶液高度对PVA微球结构的影响。(a) 接收溶液高度为3 cm（a1）、5 cm（a2）、7 cm（a3）、9 cm（a4）时制备的交联PVA微球的光学显微照片。(b) 不同接收溶液高度下制备的PVA微球的球形度，图中数据为平均值，误差棒代表数据与平均值的最大和最小偏差。接收溶液中NaOH浓度为3%，接收溶液转速为0.785 rad/s。
图 4. 接收溶液转速对PVA微球结构的影响。(a) 接收溶液转速为0 rad/s（a1）、0.209 rad/s（a2）、0.418 rad/s（a3）、0.785 rad/s（a4）时制备的交联PVA微球的光学显微照片。(b) 不同接收溶液转速下制备的PVA微球的球形度，图中数据为平均值，误差棒代表数据与平均值的最大和最小偏差。接收溶液中NaOH浓度为3%，接收溶液高度为9 cm。
图 5. 微流控装置特征尺寸及内外流体流速对模板液滴尺寸的影响。(a) 平均直径为158 μm（a1）、288 μm（a2）、378 μm（a3）、470 μm（a4）的单分散模板液滴的光学显微照片。(b) 外流体与内流体流速比（Rvo/vi）及微流控装置尺寸（Di/Dc）对模板液滴尺寸的影响，图中数据为平均值，误差棒代表数据与平均值的最大和最小偏差。(c) 不同平均尺寸（de）模板液滴的变异系数（CV）。
图 6. PVA液滴模板尺寸对交联PVA微球尺寸的影响。(a) 平均直径为144 μm（a1）、195 μm（a2）、240 μm（a3）、256 μm（a4）的交联单分散PVA微球的光学显微照片。(b) 液滴模板尺寸（de）对交联PVA微球尺寸（dp）的影响，图中数据为平均值，误差棒代表数据与平均值的最大和最小偏差。(c) 不同平均尺寸（dp）交联PVA微球的变异系数（CV）。
图 7. 连续相和分散相流体的黏度、流速以及注射管锥形孔内径对PVA液滴模板和交联PVA微球尺寸的影响。(a, b) 连续相和分散相流体的黏度、流速以及注射管锥形孔内径对模板液滴尺寸的影响（a），以及模板液滴计算尺寸与实验尺寸的误差分析（b）。(c, d) 连续相和分散相流体的黏度、流速以及注射管锥形孔内径对交联PVA微球尺寸的影响（c），以及交联PVA微球计算尺寸与实验尺寸的误差分析（d）。
图 8. (a) PVA微球的扫描电镜图像。(b, c) PVA微球横截面的扫描电镜图像，其中（c）是（b）的放大图像。(d-h) 交联PVA微球的元素分析，其中（d）为扫描电镜图像，(e-g) 为硼、碳、氧元素的EDS元素映射图像，(h) 为元素的能谱图。
图 9. PVA与硼酸的比例（RBA/PVA）对交联PVA微球弹性性能的影响。
图 10. (a) PVA微球在水中不同时间间隔的溶胀过程光学显微照片。(b) RBA/PVA值对PVA微球在水中溶胀率的影响。(c) RBA/PVA值对以阿霉素为模型药物的PVA微球载药量的影响。(d) 体外栓塞芯片的光学显微镜图像（d1）和显微照片（d2-d4），该芯片由三部分尺寸逐渐减小的微通道组成，包括一个主干微通道（d4）、两个中间分支微通道（d3）和四个末端微通道（d2）。(e) 向微通道中注入PVA微球后体外栓塞芯片的光学显微镜图像（e1）和显微照片（e2-e4），其中三部分微通道均充满了PVA微球（e2-e4）。在芯片最小的末端微通道（e2）中，PVA微球被挤压变形，实现完全栓塞。(f-h) RPB/PVA值分别为0.0142（f）、0.0070（g）、0.0014（h）的PVA微球注入前后体外栓塞芯片微通道的水通量。
论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.iecr.2c02173
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