导读：
炎症性肠病（IBD）的管理仍是一大临床障碍，原因在于其病理生理的复杂性。靶向微纳米药物递送系统能够利用多种成分的协同效应，是一种有前景的治疗策略。近日，中国药科大学邓大伟教授课题组开发了一种名为 CCB@HMs 的创新型口服微纳给药平台，专门用于治疗 IBD。研究人员利用微流控技术，将负载布地奈德的菊粉-姜黄素纳米颗粒包埋在葡聚糖水凝胶微球中，实现了药物在结肠部位的精准释放。
该系统不仅提高了疏水性药物的生物利用度，还通过姜黄素清除活性氧 (ROS) 以缓解氧化应激，并利用天然多糖的益生元效应修复肠道屏障。实验结果证实，该平台能有效调节免疫反应，促进巨噬细胞向抗炎表型转化，并恢复肠道菌群平衡。这种协同治疗策略在小鼠模型中表现出优异的疗效，为 IBD 的多靶点精准治疗提供了新思路。相关研究以“Oral colon-targeted micro-nano formulation engineered in microfluid for synergistic therapy of inflammatory bowel disease”为题目，发表在期刊《Biomaterials》上。
本文要点：
1. 研究背景与挑战
IBD的复杂性：IBD的病理生理涉及氧化应激、免疫失调、肠道屏障受损和菌群失调等多个相互交织的因素，形成恶性循环。
现有疗法局限：传统的皮质类固醇（如布地奈德，BDS）由于靶向性差、副作用大且缺乏ROS清除能力，难以实现完全的粘膜愈合和持续缓解。
2. 递送系统设计（CCB@HMs）
研究者构建了一个多级递送平台，包含以下关键组件：
核心药物：布地奈德（BDS），用于局部抗炎和免疫调节。
纳米载体（CCB NPs）：由菊粉（Inulin）与姜黄素（Cur）结合形成的两亲性聚合物。姜黄素既是载体又是抗氧化剂，能清除ROS以辅助BDS发挥作用。
外层微球（HMs）：利用微流控技术制备的葡聚糖（Dextran）水凝胶微球。它具有结肠特异性降解特性，并能靶向巨噬细胞上的Dectin-1受体。
3. 制备技术亮点
液滴微流控（Droplet Microfluidics）：该技术用于制备尺寸均一（约348 μm）的单分散微球，确保了递送系统的可控性和重复性。
自组装与包封：通过疏水和氢键作用，疏水性药物BDS被高效包封在纳米颗粒核心中（包封率约84%），随后被嵌入水凝胶微球内。
4. 协同治疗机制（“ROS-免疫-屏障-菌群”轴）
CCB@HMs通过一个集成的调节轴发挥作用：
结肠靶向与缓释：微球能通过胃酸环境，在结肠内受细菌酶（葡聚糖酶和菊粉酶）触发降解并释放药物。
清除ROS与抗炎：姜黄素有效清除ROS，缓解氧化应激；BDS则抑制促炎因子，并促进巨噬细胞从促炎M1型向抗炎M2型极化。
修复屏障：通过上调紧密连接蛋白（如ZO-1和Occludin）的表达，恢复肠道粘膜的完整性。
调节菌群：菊粉和葡聚糖作为益生元，能增加有益菌（如Akkermansia和Muribaculaceae）的丰度，抑制致病菌，重塑肠道稳态。
5. 实验成效
体内疗效：在小鼠结肠炎模型中，CCB@HMs显著减轻了体重下降、降低了疾病活动指数（DAI），并使结肠长度基本恢复至正常水平。
安全性：该系统表现出良好的细胞相容性和血液相容性，对主要脏器无明显毒副作用。
结论：CCB@HMs平台克服了单靶点治疗的局限性，通过多功能微/纳结构实现了IBD的精准、协同治疗，具有重要的临床转化潜力。
CCB@HMs 是一个精密设计的微/纳分级递送系统，由载有布地奈德（BDS）的菊粉-姜黄素纳米颗粒（CCB NPs）和包裹它们的葡聚糖（Dex）水凝胶微球壳组成。
该系统的各组成部分及其具体功能如下：
1. 外层：葡聚糖水凝胶微球 (Dex HMs)
物理保护与结肠靶向：作为外壳，它能保护内部的纳米颗粒在通过胃酸和肠道环境时免受降解，直到到达结肠。
酶响应释放：葡聚糖壳在结肠中会被细菌分泌的葡聚糖酶降解，实现药物的定点释放。
主动靶向：葡聚糖能特异性结合结肠巨噬细胞表面过度表达的 Dectin-1 受体，增强药物在炎症部位的累积。
益生元作用：降解后的葡聚糖作为益生元，被结肠有益菌利用产生短链脂肪酸（SCFAs），有助于调节肠道菌群平衡并修复粘膜屏障。
2. 内核载体：菊粉-姜黄素纳米颗粒 (CCB NPs)
该载体由菊粉（Inulin）与姜黄素（Cur）结合形成的聚合物自组装而成。
姜黄素 (Cur)：
抗氧化（清除 ROS）：发挥强大的抗氧化活性，清除炎症部位过量的活性氧（ROS），缓解氧化应激。
协同增效：通过改善氧化微环境，辅助布地奈德更好地发挥抗炎作用。
菊粉 (Inulin)：
酶响应降解：在结肠中被菊粉酶降解，促使内部药物释放。
益生元作用：与葡聚糖协同，滋养Akkermansia和Muribaculaceae等有益菌，重建肠道稳态。
3. 核心药物：布地奈德 (BDS)
抗炎与免疫调节：作为强效皮质类固醇，BDS 负责抑制促炎因子（如 TNF-α、IL-6、IL-1β）的表达。
巨噬细胞极化：诱导促炎的 M1 型巨噬细胞向抗炎的 M2 型极化，从而从根本上缓解炎症反应。
总体而言，这种微/纳分级结构实现了“ROS清除-免疫调节-屏障修复-菌群重塑”的协同治疗轴：外层 HMs 负责精准导航与初步屏障修复，内层 NPs 则负责深度抗氧化和高效抗炎，从而克服了单一药物治疗 IBD 效果有限的局限性。
Scheme 1. 用于治疗 IBD 的口服 CCB@HMs 的制备及其治疗机制示意图。 (A) CCB NPs 的合成与制备。(B) CCB@HMs 的制备。(C) 口服给药的 CCB@HMs 靶向炎症结肠，其葡聚糖（Dex）外壳和菊粉载体发生酶促降解。产生的降解产物作为益生元滋养肠道菌群并修复肠道屏障，而释放的药物则清除活性氧（ROS），促进巨噬细胞从 M1 型向 M2 型极化，并下调促炎因子。
图 1. CCB NPs 的制备与表征。 (A) CCB NPs 的合成路线。(B, C) CC NPs 和 CCB NPs 的透射电镜（TEM）图像（比例尺 = 200 nm）。(D) CC NPs 和 CCB NPs 的粒径分布。(E) CC NPs 和 CCB NPs 的 Zeta 电位 (n = 3)。(F, G) CC NPs 和 CCB NPs 在 7 天内的粒径 (F) 和 Zeta 电位 (G) 稳定性 (n = 3)。(H) 自组装过程中 CC NPs 的结构演变，对比了模拟的初始和最终状态。(I) 模拟过程中 CMI-Cur 体系内分子间结合能随时间的变化。(J) 模拟过程中 CMI-Cur 体系内氢键数量的统计。(K, L) 不同浓度下 CCB NPs 清除 DPPH· 自由基的紫外-可见吸收光谱 (K) 和清除率 (L)。(M, N) 不同浓度下 CCB NPs 清除 ABTS+· 自由基的紫外-可见吸收光谱 (M) 和清除率 (N)。(O, P) 不同浓度下 CCB NPs 对 O₂⁻ (O) 和 H₂O₂ (P) 的清除能力。
图 2. CCB@HMs 的制备与表征。 (A) Dex-GMA 的合成路线及 CCB@HMs 的制备。(B) Dex 和 Dex-GMA 的 ¹H NMR 数据。(C) Dex 和 Dex-GMA 的红外光谱（FT-IR）。(D) 凝胶时间对 Dex-GMA 浓度的依赖性。(E) 液滴微流控装置内部结构图像（比例尺 = 800 μm）。(F, G) CCB@HMs 的宏观图和明场显微镜图（比例尺 = 600 μm）。(H, I) 不同放大倍率下 CCB@HMs 的扫描电镜（SEM）图像（比例尺 = 20 μm, 2 μm）。(J) CCB@HMs 的共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）图像（比例尺 = 200 μm）。(K) CCB@HMs 在模拟结肠液（SCF）及含有葡聚糖酶的 SCF 中的药物释放曲线。(L) 毛细管中两相流的简化模型。(M) 微球粒径与两相流体粘度之间的关系。
图 3. CCB NPs 的体外抗氧化活性。 (A, D) CCB NPs 在 RAW 264.7 和 Caco-2 细胞中清除细胞内 ROS 的荧光图像。(B, C 和 E, F) 通过流式细胞术（FCM）定量分析 CCB NPs 在 RAW 264.7 和 Caco-2 细胞中清除细胞内 ROS 的能力。(G) Caco-2 细胞中 MDA 水平的定量分析。(H) RAW 264.7 细胞中 NO 水平的定量分析。(I-J) 与 CCB NPs 孵育后，经 LPS 处理的 RAW 264.7 细胞的 JC-1 荧光显微照片（比例尺 = 50 μm）和线粒体膜电位（MMP）荧光强度定量分析。(K-L) 与 CCB NPs 孵育后，经 TBHP 暴露的 Caco-2 细胞的 JC-1 荧光图像（比例尺 = 100 μm）和 MMP 荧光强度定量分析。(M) 通过蛋白质印迹法（WB）测定的 p-Nrf2、HO-1 和 p-p65 的蛋白表达。数据以平均值 ± 标准差表示 (n = 3)，***P < 0.001。采用单因素方差分析及 Tukey 事后检验。
图 4. CCB NPs 对免疫调节和肠道屏障修复的体外作用。 (A) 各治疗组 M1 型 (CD86) 和 M2 型 (CD206) 巨噬细胞极化的流式细胞术分析。(B-E) 不同处理下 RAW 264.7 细胞中 IL-6、IL-1β、TNF-α 和 IL-10 的水平。(F-G) TBHP 刺激后经 CCB NPs 处理的 Caco-2 细胞的代表性活/死染色图像及定量分析。(H) 不同浓度 CCB NPs 处理后经 TBHP 刺激的 Caco-2 细胞的活力。(I–K) TBHP 刺激后经 CCB NPs 处理的 Caco-2 细胞中紧密连接（TJ）蛋白的代表性免疫荧光（IF）图像及定量分析。数据以平均值 ± 标准差表示 (n = 3)，***P < 0.001。采用单因素方差分析及 Tukey 事后检验。
图 5. CCB@HMs 在 DSS 诱导的急性结肠炎小鼠模型中的结肠滞留及治疗效果。 (A) 实验时间轴和离体成像方案示意图。(B) 灌胃后不同时间点（3、6、12 和 24 小时）健康小鼠和 DSS 诱导的结肠炎小鼠的代表性活体荧光图像。(C) 24 小时时的体内辐射效率。(D, E) 显示 HMs 对结肠巨噬细胞靶向效率的代表性免疫荧光（IF）图像及定量分析。(F) 结肠炎诱导和口服给药的实验时间轴示意图。(G) 实验过程中小鼠体重的动态监测。(H) 治疗期间各实验组小鼠的疾病活动指数（DAI）评分。(I) 脾脏重量与体重的比例（脾指数）。数据以平均值 ± 标准差表示 (n = 3)，***P < 0.001。采用单因素方差分析及 Tukey 事后检验。
图 6. CCB@HMs 在 DSS 诱导的急性结肠炎小鼠模型中修复屏障和免疫调节作用的治疗评价。 (A) 治疗后结肠组织的大体形态外观。(B) 实验结束后各组小鼠的结肠长度测量值。(C) 结肠组织的代表性 H&E 染色切片。(D, E) 治疗期结束后，不同治疗组结肠组织切片中 ZO-1 和 Occludin 的代表性免疫组化染色及半定量分析。(F, G) M1 和 M2 型巨噬细胞比例的流式细胞术分析。(H) 结肠组织中 IL-6、IL-1β、TNF-α 和 IL-10 水平的定量分析。数据以平均值 ± 标准差表示 (n = 3)，***P < 0.001。采用单因素方差分析及 Tukey 事后检验。
图 7. CCB@HMs 恢复肠道菌群的功效。 (A) 各组肠道微生物的 ASVs 韦恩图。(B) 各组肠道菌群 α-多样性分析。(C) 各组肠道菌群 β-多样性分析。(D) 肠道菌群属水平相对丰度的聚类热图。(E) 肠道菌群中厚壁菌门与拟杆菌门（F/B）的比值。(F) 门水平上各组相对丰度分布的直方图。(G) 属水平上各组相对丰度分布的直方图。(H) 两种益生菌（包括 Muribaculaceae 和 Akkermansia）的相对丰度。(I) 两种 IBD 相关细菌（包括 Romboutsia 和 Escherichia-Shigella）的相对丰度。数据以平均值 ± 标准差表示 (n = 3)，*P < 0.05，***P < 0.001。采用单因素方差分析及 Tukey 事后检验。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2026.124418
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