丝素蛋白因具备良好的生物相容性、稳定性，且可通过溶剂诱导自组装形成纳米颗粒，成为极具吸引力的药物递送载体材料。微流控纳米沉淀法相较批次制备法，能实现更优的工艺控制与重复性，但由于流体动力学、溶剂交换及丝素蛋白自组装过程之间存在紧密耦合，难以实现该方法的合理工艺优化，也对纳米颗粒的形成造成了阻碍。

近期，有研究人员构建了融合实验设计、数据驱动建模与计算流体动力学模拟的实验-计算一体化框架，系统优化微流控法制备丝素蛋白纳米颗粒的工艺并解析其形成机理。该研究通过调控丝素蛋白与丙酮的体积比、总流速两大关键参数，结合多种模型与模拟技术，筛选出制备小尺寸、高均一性纳米颗粒的最优操作条件，还建立了可机理解析、具备迁移性的研究流程，为相关聚合物的微流控纳米沉淀工艺优化提供了重要参考。相关研究以“Microfluidic production of silk fibroin nanoparticles: Process optimization and modeling”为题目，发表在期刊《International Journal of Pharmaceutics》上。

本文要点：

1、该研究以家蚕丝素蛋白为原料，针对微流控法制备丝素蛋白纳米颗粒（SFNs）缺乏机理指导的问题，构建了融合实验设计、数据驱动建模与计算流体动力学（CFD）模拟的实验-计算一体化框架，系统探究了1:3~1:5的丝素蛋白：丙酮体积比和8~140 mL/min的总流速对SFNs粒径、均一度的影响。

2、通过纳米颗粒追踪分析（NTA）和扫描电镜（SEM）完成表征，利用线性、幂律及随机森林模型捕捉参数间的非线性相互作用，结合CFD模拟量化混合效率、剪切速率、体积变化率（VoC）等关键指标，明确中高流速（60~90 mL/min）与高丙酮比例（1:4~1:5）为制备小尺寸、高均一性球形SFNs的最优条件，且该条件下工艺效率（η）更高。

3、研究还从流场、传质角度解析了工艺参数调控SFNs形成的机理，证实最优条件能实现丝素蛋白均匀脱溶与构象转变，同时搭建了可机理解析、可迁移的微流控纳米沉淀工艺研究流程，虽该流程下微流控未降低丙酮用量，但提升了SFNs制备的重现性与可扩展性，为相关聚合物微流控纳米沉淀工艺的优化提供了机理参考和方法支撑。

图1. Fluidic 640型微流控芯片的几何结构。每块微流控芯片均包含四条通道，所有通道的几何布局一致。红色箭头指示丙酮的进样位置，绿色箭头指示丝素蛋白的进样位置。

图2.（A）Fluidic 640型微流控芯片的流体域；（B）进样口的放大图及其尺寸参数（微米级数值见D部分）；（C）丝素蛋白水溶液由中间通道注入（红色箭头），用于脱溶的丙酮由两侧通道注入（蓝色箭头），红色高亮区域为用于简化并缩小计算域的对称面；（D）用于重构数值计算域的微流控芯片各项尺寸参数。

图3. 交互作用图，展示丝素蛋白:丙酮体积比与总流速对（A）粒径分布均一性（d₈₀-d₂₀）、（B）中位粒径、（C）众数粒径的影响。图中中位粒径、众数粒径及 d₈₀-d₂₀的单位均为纳米，总流速的单位为毫升/分钟。

图4. 随机森林模型生成的响应面图，反映丝素蛋白:丙酮体积比（ratio）和总流速（total_rate）对（A）粒径分布均一性（d₈₀-d₂₀）、（B）中位粒径、（C）众数粒径的影响规律。蓝色散点代表实验数据，插值拟合的曲面展示参数间的内在变化趋势。图中 d₈₀-d₂₀的单位为纳米，总流速的单位为毫升/分钟。

图5. 不同丝素蛋白:丙酮体积比和总流速下制备的丝素蛋白纳米颗粒（SFNs）代表性扫描电镜图：（A）体积比 1:5、总流速 8 mL/min；（B）体积比 1:5、总流速 21.5 mL/min；（C）体积比 1:5、总流速 35 mL/min；（D）体积比 1:3、总流速 8 mL/min；（E）体积比 1:3、总流速 21.5 mL/min；（F）体积比 1:3、总流速 35 mL/min。所有电镜图的拍摄放大倍数均为 5 万倍。

图6.（A）丝素蛋白:丙酮体积比为 1:3、总流速逐步增大时，微流控芯片进样口区域的速度云图（叠加紫色体积变化值 VoC 区域）；（B）上述相同条件下，体积变化值 VoC 沿芯片通道的分布形态；（C）丝素蛋白:丙酮体积比为 1:5、总流速逐步增大时，微流控芯片进样口区域的速度云图（叠加体积变化值 VoC 区域）；（D）上述相同条件下，体积变化值 VoC 沿芯片通道的分布形态；（E）柱状图，展示各研究边界条件下的体积变化值 VoC 与工艺效率 η（%）。

图7.（A）固定丝素蛋白:丙酮体积比，采用随机森林模型筛选的总流速梯度条件下，微流控芯片进样口区域的速度云图（叠加紫色体积变化值 VoC 区域）；（B）上述相同条件下，体积变化值 VoC 沿芯片通道的对应分布形态；（C）固定总流速，为最大化工艺效率 η 筛选的丝素蛋白:丙酮体积比梯度条件下，微流控芯片进样口区域的速度云图（叠加红色体积变化值 VoC 区域）；（D）上述相同条件下，体积变化值 VoC 沿芯片通道的对应分布形态；（E）柱状图，展示各研究边界条件下的体积变化值 VoC 与工艺效率 η（%），其中计算流体动力学（CFD）筛选的条件以红色标注，随机森林模型筛选的条件以紫色标注。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2026.126727

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