CDK4/6抑制剂是激素受体阳性乳腺癌的常用靶向药，但它常伴随持续的骨髓抑制——白细胞、中性粒细胞、血小板减少，临床中往往因此被迫减量甚至中断治疗。理想的方案，是在化疗周期开始前用一次长效制剂，在整个周期内持续保护造血，又不削弱抗肿瘤治疗。

围绕每个治疗周期仅需单次给药的临床诉求，可生物降解 PLGA 长效注射微球成为极具潜力的方案。但用传统批量乳化法制备，微球粒径分布宽、批次差异大，内部孔隙与核壳结构难以精确控制，于是"快速起效的初始剂量"和"随后长时间的平稳缓释"往往难以在同一颗微球上兼顾。

沈阳药科大学唐星教授团队在 Materials Today Bio 报道了一种用微流控连续流（T型交叉结构）制备的孔隙可编程载原人参二醇（PPD）PLGA微球（PPD-MS）：通过调节水相渗透压精确控制微球的孔隙率与核壳结构，肌注0.5小时内即达到稳定的血浆浓度平台期、持续全身暴露19天，用于预防CDK4/6抑制剂诱导的骨髓抑制。

图1 PPD-MS的连续流制备与理化表征。

01 长效微球，"快启动"与"放得久"为什么难兼顾？

PLGA微球的释放快慢，很大程度上取决于内部孔隙和药物的分布。药物若富集在表面，早期会出现明显突释，后面却无药可放；若致密地封在内部，起效又太慢。

研究团队希望微球给药后先有一个"负荷剂量"快速达到有效浓度，再以稳定速率持续释放。他们在微球内部构建了同心核壳结构——拉曼面扫显示PPD位于核内、PLGA包于外层（图1G），DSC显示PPD主要以晶态存在（图1H）。而要在早期把核内药物快速"放"出来，又要让后续释放可控，关键在于能否按需调控微球的孔隙——这正是微流控制造需要解决的问题。

02 为什么用微流控来做这种微球？

对一个要经细针注射、还要在体内稳定释放数周的产品而言，粒径是否均一、批次是否可重复，比单纯"做小"更重要。论文给出的理由也很直接：微流控能在明确、可重复的条件下逐滴生成高度均一的颗粒，把批次差异降到最低；而连续流本身又利于放大生产、减小放大效应。

具体工艺上，团队采用T型结微流控：油相通道内径80 μm、水相通道0.8 mm；油相为PPD与PLGA按40:60（w/w）溶于乙酸乙酯，水相为1% PVA并加入不同浓度甘露醇（0%、4%、10%，用于调节渗透压）；水相、油相流速分别为110–310 μL/s与2.5–6.5 μL/min。液滴经水相萃取快速固化，15 μm筛收集、洗涤、冻干。

由此得到的结果相当可控：液滴粒径与最终微球粒径呈线性关系（R²=0.9846），可在制备时实时预测粒径；微球单分散性高，span值小于0.15；固化在约2秒内即可完成80%以上，实现了39.98%的实际载药量与最高99.94%的包封率。

这里微流控的角色需要说清楚：它通过逐滴生成，为微球提供粒径均一、可实时预测的液滴模板；微流控本身不是骨髓保护的治疗机制，而是把"配方"稳定转化为"结构"的制造环节。

03 孔隙率，能靠一个工艺旋钮"调"出来吗？

这项制造真正有特色的一步，是把"水相渗透压"变成了一个调节孔隙率的旋钮。在固化阶段，水会向乳液滴内部扩散、参与孔隙形成；而在水相中加入甘露醇提高渗透压，会抑制这种向内扩散，使最终孔隙率降低——实验显示水相渗透压与微球孔隙率呈负相关（图2）。

在初始液滴尺寸相近的前提下，低渗透压（0%甘露醇）得到高孔隙、粒径偏大的微球，高渗透压（10%甘露醇）则得到致密、低孔隙的微球；共聚焦荧光的渗透深度、横截面SEM都印证了这一规律。高孔隙微球在释放早期表面会迅速形成大量"瞬态孔"，随后部分关闭，缩短了药物扩散路径，提供初始负荷剂量；后续释放则由基质扩散与溶蚀主导。

孔隙还带来了注射层面的好处：高孔隙降低了微球的有效密度，按Stokes方程沉降更慢、悬浮更稳定，从而能顺利通过26G细针注射（图2J–L），为临床操作留出更长的处理窗口、减轻注射疼痛。

图2 PPD-MS的孔隙结构、体外释放与注射性。

04 从体外到体内：能快启动、放19天，还能保护骨髓吗？

把高孔隙PPD-MS肌注给大鼠后，血药浓度在0.5小时内快速升至稳定平台，并平稳维持长达19天，整个给药间隔的稳态偏差仅约22.72 ng/mL——既快速起效，又单次覆盖一个化疗周期。

更关键的是"可预测性"：用Wagner–Nelson法反算的体内累计释放与体外释放高度吻合，体内外相关系数R²达0.9983（平均残差3.15%、最大残差12.83%，AUC与Cmax预测误差分别为3.21%和0.66%），Korsmeyer–Peppas模型拟合最佳（R²=0.9976，释放指数n=0.63，符合"前期扩散、后期溶蚀"的分段机制）。这意味着制造端设定的孔隙，能在体内被定量地翻译成释放曲线。

在骨髓保护这一产品价值上，论文在两类动物模型中给出了方向性结果：在化疗（环磷酰胺）急性骨髓抑制模型中，PPD-MS使白细胞、中性粒细胞等回升，并恢复骨髓细胞密度与造血干/祖细胞；在连续口服CDK4/6抑制剂的持续骨髓抑制模型中，高剂量组外周血细胞计数接近正常对照（图5），并缓解了G1/S细胞周期阻滞。分子层面的解释是其通过激活PI3K/AKT、抑制p21、恢复Rb/E2F1–Cyclin E/CDK2轴来恢复造血细胞周期。

需要说明的是，以上疗效与机制均来自小鼠/大鼠模型，尚不能等同于临床效果；论文还观察到PPD-MS与紫杉醇或CDK4/6抑制剂联用可增强抗肿瘤作用，这部分同样处于动物实验阶段。

图3 PPD-MS的体内释放与体内外相关性（IVIVC）。

图5 PPD-MS对CDK4/6抑制剂诱导的持续骨髓抑制的预防作用（动物模型）。

05 这项研究，对微流控长效微球有什么启发？

把视角从"骨髓保护"拉开，这项工作显示了微流控在长效注射微球领域的一个明确价值：它不仅能把颗粒做得更均一，还能把制造过程中的物理参数（这里是水相渗透压）转化为可控的内部结构旋钮，进而"编程"释放曲线，建立起工艺—结构—释放的定量关系。

也就是说，当一种产品需要单分散以保证细针注射与批次稳定、需要在同一颗粒内定制孔隙或核壳、并希望通过连续流可放大、可预测地建立体内外相关性时，传统批量乳化很难兼顾，而微流控逐滴生成、参数可控的特点恰好能对上——这正是研究者愿意采用微流控方法的原因。

平台的通用性也给出了放大的信号：同一连续流装置还可用于利培酮、原人参三醇、棕榈酸帕利哌酮等O/W型缓释微球，且产品在12个月储存中粒径、载药（约38.82%）与释放曲线（f2=77%）基本稳定。这也意味着微流控正在从实验室造粒，走向长效注射制剂这种对均一性、可控性和产业化都有硬要求的领域。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2026.103654

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