经动脉栓塞（TAE/TACE）是不可切除肝细胞癌（HCC）的微创标准疗法，通过阻断肿瘤供血血管诱导缺血坏死。然而 TACE 后预后仍不理想，约 30%–50% 的患者在 6 个月内出现复发或转移。

白细胞介素-2（IL-2）是 T 细胞生长因子，高剂量 IL-2 已获 FDA 批准用于转移性肾癌和黑色素瘤，理论上可与 TACE 联用、增强对晚期 HCC 的疗效。但它面临两道难以跨越的门槛：酸性肿瘤微环境（TME）会显著削弱 IL-2 的生物活性，而高剂量 IL-2 又会引发严重的全身毒性。

近日，温州医科大学附属第五医院（丽水市中心医院）纪建松教授团队在 Advanced Healthcare Materials 发表研究，提出一种"乳酸武器化"思路：用微流控制备的单分散海藻酸盐微球共递送 CaCO₃ 纳米颗粒与 IL-2，在中和酸性 TME 的同时，把反应产物乳酸根转化为 CD8⁺T 细胞的代谢燃料，从而放大 IL-2 驱动的免疫栓塞效应。

图 1｜IL-2/CaNPs/Ni-Alg 微球的合成及其"乳酸武器化"抗肿瘤机制总览

01 酸性环境，为什么会影响IL-2？

研究团队首先考察了不同pH条件下IL-2对CD8⁺ T细胞的作用。

在pH 6.5的酸性条件下，IL-2诱导的STAT5磷酸化水平明显下降；即使提高IL-2浓度，也未能恢复到生理pH条件下的水平。这说明，酸性环境可能直接限制IL-2相关信号，而不仅仅是IL-2剂量不足。

研究团队进一步观察到，酸性条件下CD8⁺ T细胞的增殖及部分效应功能也受到抑制。

图 2｜乳酸促进 HCC 进展和免疫抑制

因此，研究的第一个问题：如果要在栓塞后的肿瘤环境中利用IL-2，能否同时改善局部酸性环境？

02 能不能把乳酸“重新利用”？

CaCO₃可以与酸发生反应，因此研究团队将CaCO₃纳米颗粒引入微球，希望在局部环境中发挥酸中和作用。但研究团队关注的不只是“中和”。CaCO₃与乳酸反应后会生成乳酸钙等产物，进一步的问题：被中和后的乳酸根，是不是还具有代谢价值？

研究人员在葡萄糖受限条件下比较了乳酸、CaCl₂、乳酸钙以及单纯中和等不同处理。结果显示，乳酸钙和中和模拟条件均改善了部分CD8⁺ T细胞相关指标，包括干细胞样表型、增殖和效应功能；同时，ATP、NAD⁺/NADH比值等代谢指标也发生变化。

图 3｜乳酸促进 CD8⁺T 细胞干细胞样表型与效应功能

基于这些结果，作者提出：在酸性环境中，乳酸与免疫抑制相关；而当酸度得到缓解、葡萄糖又受到限制时，乳酸根可能成为CD8⁺ T细胞可利用的代谢底物。

不过，这一代谢去向目前仍属于研究假设和机制解释的一部分，作者也指出，后续还需要通过稳定同位素示踪等方法进一步验证。因此，这项工作的“乳酸武器化”并不是简单地消除乳酸，而是尝试改变乳酸在局部微环境中的作用方式。

03 为什么用微流控来做这个微球？

有了材料设计，还需要一个合适的载体。研究团队选择海藻酸盐作为微球基材，将CaCO₃纳米颗粒分散在海藻酸钠水相中，再利用微流控形成W/O液滴，并通过Ni²⁺与海藻酸盐交联形成Ni-Alg微球。

实验条件下：

● 分散相：1 wt%海藻酸钠 + 0.2% CaCO₃纳米颗粒；

● 连续相：0.15 wt% NiI₂ + 5 wt% Span 80的液体石蜡；

● 分散相流速：1 μL/min；

● 连续相流速：50 μL/min。

最终获得的CaNPs/Ni-Alg微球平均粒径为37.29 ± 2.29 μm，CV 6.13%；不含CaNPs的Ni-Alg微球平均粒径为56.51 ± 1.96 μm，CV 3.46%。

图 4｜IL-2/CaNPs/Ni-Alg 微球的表征及释放行为

这里微流控承担的核心角色比较明确：通过逐滴生成，为功能微球提供尺寸较为均一的液滴模板。微流控本身并不是治疗机制，而是承担了微结构载体制造这一环节。

04 一个微球，同时装CaCO₃和IL-2？

这个微球的设计实际上对应两个功能。

**CaCO₃：**用于调节局部酸性环境。

**Ni-Alg：**利用Ni²⁺与His-tag之间的配位作用，提高IL-2的负载并实现持续释放。

研究中的释放实验显示，与Ca²⁺交联微球相比，Ni²⁺配位体系能够使IL-2释放更加持续。动物实验中，Ni²⁺配位微球也表现出更长时间的肿瘤局部信号维持，而血浆IL-2水平相对较低。因此，这个微球并不是简单的“药物容器”，而是将：微环境调节 + 局部药物递送 整合到了同一个微结构载体中。

05 从微球到动物模型：效果如何？

研究团队随后在多个肿瘤模型中进行了验证。

在皮下H22肿瘤模型中，IL-2/CaNPs/Ni-Alg微球表现出比游离IL-2以及简单物理混合体系更好的肿瘤抑制效果。

在双侧肿瘤模型中，局部给予微球能够部分影响远端肿瘤；与αPD-L1联合后，远端肿瘤抑制进一步增强，并伴随CD8⁺、CD4⁺ T细胞和NK细胞等免疫细胞变化。

随后，研究团队在大鼠原位N1S1肝癌模型中模拟TAE治疗。结果显示，TAE联合IL-2/CaNPs/Ni-Alg微球及αPD-L1的治疗组表现出更好的肿瘤抑制效果；组织学和免疫分析也观察到了相应的肿瘤组织破坏及免疫微环境变化。需要注意的是，这些结果均来自动物模型研究，不能直接等同于临床疗效。

图 5｜IL-2/CaNPs/Ni-Alg 微球在原位肝癌模型中增强 TAE 免疫治疗

06 这项研究对微流控微球有什么启发？

如果把视角从肿瘤治疗本身拉开，这项研究体现了一个值得关注的方向：

微流控微球的价值，不只是把微球做得更均一。当微球的尺寸、内部组成以及载荷释放方式能够被分别设计时，它还可以进一步成为：

● 药物递送载体；

● 微环境调节载体；

● 多组分共递送平台；

● 栓塞材料；

● 具有特定功能的微结构材料。

论文链接：https://doi.org/10.1002/adhm.71749

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