长效注射剂（LAI）是精神分裂症、糖尿病等需长期治疗疾病的重要剂型，能显著减少给药频次、提高患者依从性。然而，传统乳化溶剂蒸发法制备的聚合物微球粒径分布宽、批间一致性差，且对微球内部微观结构和表面形貌缺乏精确控制，直接影响药物释放动力学的可预测性。

近期， 塞萨洛尼基亚里士多德大学 Evangelia Balla、Nikolaos D. Bikiaris 和 Panagiotis Barmpalexis 团队在 International Journal of Pharmaceutics 发表研究：将新合成的 PLA_PLU_PLA 三嵌段共聚物与液滴微流控技术结合，制备出单分散、表面形貌可调的"高尔夫球状"微颗粒，通过系统改变泊洛沙姆（PLU）含量，实现了对微球表面结构、降解行为和药物释放动力学的精确调控。

01 液滴微流控：单分散微球的"精准制造"

研究采用液滴微流控技术制备 O/W 乳液，以二氯甲烷为油相溶剂，PVA 水溶液为连续相。与传统 O/W 乳化法相比，液滴微流控通过界面张力和流体动力学的确定性控制，实现了液滴尺寸的高度均一。

结果显示，所有样品的粒径变异系数（CV）均低于 5%，远优于传统乳化法的宽分布。其中，纯 PLA 微球直径为 72.5 ± 3.1 μm，而引入 PLU 后微球尺寸显著减小至 34.8–44.4 μm 范围。作者推测，这可能与 PLU 的两亲性有关——PLU 在液滴形成过程中吸附于二氯甲烷-水界面，降低界面张力，从而生成更小更稳定的液滴。

这种单分散性对长效注射剂至关重要：粒径直接影响药物释放速率，多分散体系中不同粒径的微球释放行为差异显著，还会放大突释效应。液滴微流控从源头消除了这一变异性，为可预测的药物释放奠定了基础。

02 表面形貌的秘密：PLU 含量如何决定"高尔夫球"凹坑

这项工作最有趣的发现之一是：微球表面形貌可以通过 PLU 含量精确调控，无需添加额外致孔剂。

扫描电镜（SEM）显示了一个非单调的变化趋势：
- 纯 PLA：表面布满高尔夫球状凹坑，凹坑直径 4.82 ± 1.03 μm，数量达 149 个。这是快速溶剂萃取过程中不均匀聚合物固化和局部收缩导致的。
- 0.05 wt% PLU：凹坑完全消失，表面光滑。这可能是由于低浓度 PLU 改变了液滴界面性质、降低界面张力，从而稳定液滴形状、促进均匀溶剂扩散和聚合物固化，抑制了收缩诱导的表面失稳。
- 0.1 wt% PLU：凹坑重新出现，但尺寸较小（0.80 ± 0.25 μm），数量 73 个。
- 0.2 wt% PLU：凹坑增大至 2.27 ± 0.50 μm，数量 125 个，表面形貌再次变得明显。

作者提出的推测机制是：当 PLU 含量超过临界值后，PLA 与 PLU 之间有限的相容性在溶剂萃取过程中促进相分离，富 PLU 区域因两亲性优先迁移至液滴界面，导致不均匀固化和早期壳层形成，最终产生局部内陷和凹坑。这一从"界面稳定化主导"到"相分离驱动失稳"的转变，解释了凹坑随 PLU 含量的非单调变化。

图1 纯 PLA 及 PLA_PLU_PLA 共聚物微球的 SEM 形貌。从左至右：PLA、PLA_PLU_0.05、PLA_PLU_0.1、PLA_PLU_0.2。上排为低倍全景，下排为单颗粒高倍图，标尺 10 μm。

03 降解与释放：非线性的"恰到好处"效应

PLU 含量对微球降解和药物释放的调控同样呈现非线性特征。

降解行为：在水溶液（PBS，37 °C）中，0.1 wt% PLU 微球表现出最慢的降解速率，20 天失重仅 10.7 ± 1.51%，显著低于纯 PLA 和其他共聚物组（均超过 18%）。原文给出的一种可能解释是：聚合物链堆积、分子迁移率和水可及性的变化共同影响酯键水解，0.1% PLU 的中等分子量和较高玻璃化转变温度（Tg = 53 °C）可能限制了链迁移率和水渗透，反而提高了水解稳定性。

在脂肪酶存在的酶降解条件下，趋势类似但速率整体加快：0.2 wt% PLU 微球 20 天失重约 34%，表面出现深裂缝和大空腔，反映出高 PLU 含量形成了更亲水、多孔、酶易接近的网络结构。

药物释放：以棕榈酸帕利哌酮（PP，一种已上市的长效抗精神病药）为模型药物，研究考察了不同配方的释放行为。纯 PLA 微球释放最慢，24 小时突释仅 4.76%，14 天累计释放 24.62%——这得益于其高分子量（Mn ≈ 23 kDa）、固有疏水性和较大粒径（~35 μm 载药后），使扩散成为主导释放机制。

随着 PLU 含量增加，释放速率逐步加快：0.05% PLU 组 24 小时突释升至 9.76%；0.1% PLU 组突释达 16.20%，14 天累计释放 42.01%；0.2% PLU 组突释超过 20%，14 天释放超过总量的一半，成为最快的配方。

现象学模型拟合进一步揭示了释放行为的变化：纯 PLA 的扩散系数最低（2.0 × 10⁻¹⁷ m²/s），释放以扩散为主；0.2% PLU 组扩散系数升至 1.8 × 10⁻¹⁶ m²/s（接近一个数量级的提升），表明基质渗透性显著增强，释放从纯扩散控制向扩散-溶蚀耦合方向变化。Weibull 模型的 β 参数也从纯 PLA 的 ~1（近似一级释放）降至共聚物组的 ≤0.75（Fickian 扩散主导）。原文强调，β 的降低应解释为扩散传输对整体释放过程贡献增加的证据，而非不同释放机制之间的完全转变。

载药量和包封率同样呈组成依赖性：纯 PLA 组载药量 16.52%、包封率 88.21%，而 0.2% PLU 组分别降至 11.84% 和 68.34%，与 PLU 增加导致的药物表面定位和突释增强一致。

图2 PP 载药微球的体外释放曲线。(a) 14 天累计释放；(b) 前 24 小时放大图。紫色为 0.2% PLU（最快），绿色为 0.1% PLU，红色为 0.05% PLU，蓝色为纯 PLA（最慢）。

04 微流控视角：从"能造粒"到"能调控结构"

对微流控领域而言，这项工作的价值在于展示了液滴微流控不只是一个"造粒工具"，而是一个可以精确调控微球内部微观结构和表面拓扑的工程平台。

传统乳化法中，液滴形成和溶剂萃取是随机的、多分散的，研究者很难将聚合物组成的变化与微球结构的变化建立确定性的对应关系。而液滴微流控通过确定性的液滴生成，消除了粒径分布这一干扰变量，使得 PLU 含量对表面形貌、降解和释放的影响可以被清晰地分离和量化——0.05% 的光滑表面、0.1% 的小凹坑、0.2% 的大凹坑，每一个结构特征都对应着确定的 PLU 浓度和可预测的功能表现。

此外，这项工作中"无致孔剂实现凹坑形貌"的发现，也为微流控制备结构化颗粒提供了一条简洁路径：通过两亲性嵌段共聚物的相分离行为，在溶剂萃取过程中自发诱导表面拓扑结构，无需额外添加致孔剂或相变材料。

当然，研究也留有空间：目前 PLU 含量范围较窄（0.05–0.2 wt%），更高浓度下的结构演变和释放行为尚未探索；凹坑形成的机制主要基于间接证据（SEM 形貌 + 热分析），缺乏界面张力的直接测量和液滴固化过程的原位监测；药物释放仅考察了 14 天，对于真正的长效注射剂（通常需数周至数月）还需更长时间的数据。但"聚合物分子设计 × 液滴微流控精确造粒 × 组成依赖的结构-功能关系"这一思路，为长效注射剂的可控制备提供了一条值得跟进的路径。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2026.127232

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