骨质疏松是一种以骨量降低和微结构退化为特征的全身性代谢性骨骼疾病，全球约有2亿患者，尤其在绝经后女性中高发。传统药物（如阿仑膦酸钠）虽能抑制骨吸收，但患者依从性差、无法促进骨形成，且长期使用存在罕见但严重的不良反应（如非典型骨折和颌骨坏死）。如何找到一种既能全身给药、又兼具促骨生成和抑骨吸收双重功效、同时患者接受度高的治疗策略，一直是骨代谢领域面临的重大挑战。

近日，重庆医科大学附属璧山医院康复医学科沈皆亮主任团队联合附属第一医院白定群教授、韩晓宇博士等人，在Bioactive Materials上发表了一项突破性研究。团队提出了一个全新的概念——运动激活的骨骼“生物电起搏器”：通过口服压电微球，将修饰了阿仑膦酸钠的钛酸铅（BaTiO3）压电纳米颗粒封装在壳聚糖/海藻酸钠核壳水凝胶微球中，经肠道靶向释放后富集于骨骼，在日常运动的机械刺激下产生与运动同步的生物电信号，从而系统性地重建骨质疏松骨组织中丢失的生物电节律。

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骨的“电生理节律”为何重要？

很多人以为骨骼只是支撑身体的“脚手架”，但实际上，骨是一种高度活跃的电活性器官。在日常行走、跑步等活动中，骨组织通过其胶原-矿物基质结构的压电效应，将周期性的机械载荷转化为时间上与载荷同步的动态电信号。研究团队将这种由生理活动驱动、与运动同步的骨内电信号模式定义为“内源性骨生物电节律”（endogenous bone bioelectrical rhythm）。

这一节律的维持依赖于骨基质中胶原-矿物结构的完整性、骨小梁的连续性以及矿化基质的取向。在骨质疏松进程中，骨量丢失、骨小梁断裂、皮质骨退化，导致骨组织将机械载荷转化为同步电信号的能力显著下降——就像心脏的“起搏器”出了问题。因此，重建与机械刺激同步的骨生物电节律，是恢复骨稳态的关键。

核心假设：如果能在骨质疏松骨中重新植入“压电功能单元”，使其在日常运动的机械刺激下产生同步电信号，就相当于给骨骼装上了一台“生物电起搏器”，从而恢复骨重塑的正常调控。

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“起搏器”如何工作？——系统设计全貌

整个系统由三个关键部分组成，形成了一个从口服给药到运动激活治疗的全链路闭环策略：

图 1 口服压电微球体系（BTO@Aln@HMs/CHI）示意图。 (A) 经硅烷偶联与酰胺化反应制备 BTO@ALN 的合成路线； (B) 气体辅助微流控技术制备负载 BTO@ALN 的口服压电微球流程； (C) 口服压电微球在体内的作用过程示意图； (D) 口服压电微球体系的作用机制示意图。

1 压电核心：BTO@ALN纳米颗粒

以四方相钛酸铅（BaTiO3）为压电活性材料，通过硅烷偶联和酐胺化反应在表面修饰阿仑膦酸钠（ALN）。ALN既赋予颗粒骨靶向能力（与骨羟基磷灰石高亲和），又保留其经典的抗骨吸收药理活性。压电系数d33达到8.72 pC/N，改性后压电性能保持良好。

3 运动激活：机械-电信号转导

微球在肠道释放BTO@ALN后，经血液循环选择性富集于骨骼（尤其是富含松质骨的股骨近端和远端）。在日常运动时，骨骼承受的机械载荷使附着在骨表面的BTO@ALN产生微变形，从而生成与运动同步的压电输出，重建骨内生物电节律。

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材料表征：从纳米颗粒到核壳微球

研究团队对整个材料体系进行了系统的理化表征。透射电镜（TEM）显示ALN改性后BaTiO3的晶格条纹和衔射特征保持完整，表面可见一层低对比度的有机物包覆层，颗粒尺寸略有增大。Zeta电位显著向负值偏移（归因于ALN的强阴离子腐酸基团），X射线能谱（EDS）确认了磷元素在颗粒表面的均匀分布，热重分析显示有机层质量分数约为7.1%。

图 2 口服压电微球的材料表征结果。 (A、B) 纯钛酸钡纳米颗粒、阿仑膦酸钠接枝钛酸钡纳米颗粒（BTO@ALN）的透射电镜图与晶体衍射图； (C、D) 钛酸钡、BTO@ALN 的粒径分布与 Zeta 电位分布图； (E、F) BTO@ALN 的扫描电镜图像； (G) BTO@ALN 的热重分析曲线； (H) 钛酸钡的 X 射线衍射图谱； (I) BTO@ALN 的能谱元素分析图； (J、K) BTO@ALN 的原子力显微镜相位图、振幅图； (L–N) BTO@ALN 的蝴蝶曲线、极化 - 电场回线、压电系数 d₃₃测试曲线； (O) 海藻酸盐水凝胶微球的光学显微镜图； (P) 负载 BTO@ALN 的海藻酸钠 / 壳聚糖微球光学显微镜图，白色箭头指示 BTO@ALN 纳米颗粒； (Q、R) 水凝胶微球、BTO@ALN@HMs/CHI 的扫描电镜图，白色箭头分别对应海藻酸钠内核、壳聚糖外壳； (S、T) 水凝胶微球、BTO@ALN@HMs/CHI 的粒径与 Zeta 电位分布曲线。

微球层面，光镜和SEM图像清晰呈现了海藻酸钠内核与壳聚糖外壳的核壳结构，BTO@ALN纳米颗粒在核内均匀分布。微球具有良好的单分散性，壳聚糖包裹后Zeta电位翻转为正值，验证了外壳的成功形成。压电性能方面，BTO@ALN展现出典型的铁电蝴蝶回线和电滞回线，d33压电系数在7.66-8.72 pC/N范围内，表明ALN改性未损宺BaTiO3的压电活性。

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从肠道到骨骼：靶向递送的验证

要实现全身性骨重建，口服微球需要完成“胃保护-肠释放-血液转运-骨富集”的长距离接力。研究团队设计了严格的模拟胃肠道转运实验：在模拟胃液（SGF，2小时）中微球结构保持完整并收缩致密化，而在模拟肠液（SIF，4小时）中壳聚糖壳层解离，约95%的压电载荷在4小时内释放——与成人小肠生理转运时间高度匹配。

图 3 口服压电微球的肠道靶向递送效果与 BTO@ALN 骨靶向能力验证。 (A) 微球在不同时间点的光学显微镜形貌图； (B) 不同分子量壳聚糖制备微球的药物释放曲线； (C–F) 微球在模拟胃液、模拟肠液中孵育后质量、粒径、累计药物释放量随时间的变化； (G) 荧光标记 BTO@ALN 纳米颗粒在小鼠体内的生物分布成像； (H) 单次口服压电微球后，不同时间点小鼠股骨机械压电输出电场记录图； (I、J) 小鼠股骨中荧光标记 BTO@ALN 纳米颗粒的离体荧光成像，及荧光强度定量分析。

在体内实验中，Cy5荧光标记的BTO@ALN经口服后主要聚集在肾脏区域（排泄途径），同时在骨骼中检测到显著荧光信号——单次给药后14天仍可检出。ICP-OES定量分析钡（Ba）含量证实，BTO@ALN在股骨近端和远端（松质骨丰富区域）的富集量高于股骨干，这与松质骨更大的矿化表面积和更多羟基磷灰石结合位点一致。连续给药4周后，骨内Ba含量累积至初始单次给药的6.8倍，为“每周一次”的给药方案提供了关键实验支撑。

更令人振奋的是，口服给药24小时后，小鼠股骨在机械载荷下的压电输出电压显著增强，表明富集的BTO@ALN确实在骨组织内发挥了“压电功能单元”的作用，补偿了骨质疏松骨中受损的机电转换能力。

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治疗效果：骨量与力学性能的全面恢复

在卵巢切除（OVX）诱导的骨质疏松小鼠模型中，研究团队进行了为期8周的“每周一次”口服给药实验，并设置了单纯运动组、临床阿仑膦酸钠组等对照，以充分解析压电激活的独特贡献。Micro-CT三维重建结果直观地展示了各组之间的骨微结构差异。

图 6 口服压电微球干预后卵巢切除骨质疏松小鼠的放射学检测结果。 (A) 动物实验整体方案示意图； (B) 各组小鼠股骨皮质骨、松质骨的显微计算机断层扫描三维重建代表图； (C–F) 骨密度、骨体积分数、骨小梁数量、皮质厚度定量分析； (G、H) 小鼠股骨三点弯曲断裂力统计与测试示意图； (I、J) 小鼠血清骨吸收标志物 CTX-1、骨形成标志物 PINP 含量检测。

OVX组骨密度降至假手术组的约42%，骨小梁明显稀疏、断裂。单纯低强度运动仅产生有限的改善。而BTO@ALN@HMs/CHI治疗组将骨密度恢复至假手术组的约55%，骨小梁数量和厚度均显著改善。当压电微球治疗与低强度运动联合时，效果进一步放大：成骨相关指标提升2.4倍，骨吸收抑制增强1.5倍。三点弯曲试验显示，联合组的股骨最大断裂应力也得到显著恢复。

值得注意的是，在血清骨转换标志物层面，传统的ALN组虽然有效降低了骨吸收标志物CTX-1，但对骨形成标志物PINP的恢复作用有限。而BTO@ALN@HMs/CHI联合运动组不仅在抑制CTX-1方面更优，还更有效地恢复了PINP水平，提示运动触发的压电激活在ALN经典抗吸收基础上，额外激活了骨形成通路——这正是该系统“双效合一”的核心优势。

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机制揭秘：RNA-seq揭示双通路调控网络

为阐明该系统恢复骨稳态的分子基础，研究团队对小鼠股骨组织进行了RNA测序分析。结果显示，BTO@ALN@HMs/CHI治疗（与OVX组比较）鉴定出21个下调基因和15个上调基因，其中关键差异基因Gpnmb（与破骨细胞分化、成熟和吸收功能密切相关）显著下调，与体内TRAP染色、CTSK/MMP-9表达降低和血清标志物改善的表型一致。GO富集和GSEA分析均支持破骨细胞分化通路的整体抑制。

图 9 口服压电微球干预后小鼠股骨转录组测序分析。 (A) BTO@Aln@HMs/CHI 组与模型（OVX）组差异基因火山图； (B) 关键差异基因 GPNMB 的基因互作网络分析； (C) 差异基因基因本体（GO）功能富集和弦图； (D) 基因集富集分析（GSEA）结果； (E) BTO@Aln@HMs/CHI + 运动组与单纯运动组差异基因火山图； (F) 关键差异基因 TRPA1 的基因互作网络分析； (G) 差异基因基因本体（GO）功能富集和弦图； (H) 成骨分化通路基因集富集分析（GSEA）结果。

更关键的是，当加入运动因素后（BTO@ALN@HMs/CHI + 运动组 vs 单纯运动组），转录组发生了更为广泛的重塑：595个基因上调、319个基因下调。其中，TRPA1（一种与成骨和机械感知相关的离子通道基因）显著上调。功能网络分析显示TRPA1相关网络富集于钙离子跨膜转运和PI3K/AKT信号通路；GO富集突出金属离子结合和胞内信号传导；GSEA显示成骨分化通路的显著上调。

提出的分子机制通路

在低强度运动下，富集于骨表面的BTO@ALN经历运动同步的微变形，产生节律性电信号。这些电信号可能激活成骨前体细胞膜上的TRPA1离子通道，诱导Ca2+内流；胞内钙升高进而促进PI3K/Akt通路的激活，增强RUNX2的核积累和转录活性，最终上调Col1a1、Alp、Ocn等成骨相关基因，促进基质合成与矿沉积。同时，ALN通过抑制FPPS/甲羟戊酸通路，阻断破骨细胞骨架和吸收结构的稳定形成，实现骨吸收的抑制。

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总结与展望

这项工作的核心创新在于提出了“骨骼生物电起搏器”这一全新概念，并将材料科学、生物力学和骨代谢调控有机融合，建立了一个“口服递送-骨靶向富集-运动同步电激活”的闭环干预策略。与现有需要手术植入的局部压电修复方案不同，该系统通过非侵入性口服给药实现全身性骨骼覆盖，患者依从性大幅提升。与单纯药物治疗相比，压电激活额外赋予了促骨生成能力，实现了“抑吸收+促生成”的双重调控。

当然，该研究目前仍处于临床前阶段（小鼠模型），向临床转化还需解决长期安全性、大规模制备的标准化、以及人体内压电输出的定量验证等问题。但“骨生物电节律重建”这一概念的提出，为骨质疏松乃至更广泛的骨代谢疾病治疗打开了全新的思路——与其被动地用药物调控骨代谢，不如主动地恢复骨骼自身的电生理调控能力。这或许将成为未来骨干预的一个重要方向。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2026.05.051

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