随着全球人口老龄化的加剧，通过微创手段应对皮肤结构衰老（如皱纹和容积流失）的需求日益激增。然而，目前临床广泛使用的透明质酸（HA）和胶原蛋白等生物降解填充剂仍面临诸多局限：一方面，动物源性材料可能存在的蛋白残留及内毒素带来的免疫原性风险让部分用户心存疑虑；另一方面，传统填充剂大多仅作为“被动填充”，其机械性能往往不足以支撑真皮层以抵御深层皱纹，且无法应对导致皮肤衰老的生物学核心驱动力——氧化应激。针对这一领域痛点，开发一种既具备强大机械支撑力，又能主动干预生物衰老进程的安全填充材料具有重要的学术价值与市场潜力。
近期，北京林业大学雷建都教授、刘静副教授等人开发了一种用于面部填充的新型生物质复合水凝胶（CMC/CNF/CP），旨在解决传统材料强度不足且无法对抗氧化压力的问题。通过微流控技术，研究人员制备了载有天然抗氧化剂大麻二酚（CBD）的聚己内酯微球，并将其嵌入羧甲基纤维素和纤维素纳米纤维的基质中。这种组合利用物理强化显著提升了材料的机械性能，同时通过缓释抗氧化剂实现了生物学意义上的抗衰老功能。实验证明，该水凝胶具有卓越的生物相容性、优异的注射性能以及持久的容积填充效果。此外，动物实验显示该材料能有效清除活性氧并促进胶原蛋白再生。总之，这种具备双重功能的注射用水凝胶为下一代面部年轻化填充材料提供了一种创新的协同策略。相关研究以“Physical and biological synergistic strategies: injectable CNF/CMC hydrogels with cannabidiol@PCL microspheres for durable facial filling”为题，发表于期刊《Carbohydrate Polymers》。
本文要点：
1. 研究背景与挑战
市场需求： 随着人口老龄化，对面部填充剂的需求日益增加。
现有材料局限： 现有的生物降解填充剂（如透明质酸、胶原蛋白）常面临机械强度不足、免疫原性以及无法应对导致皮肤衰老的氧化应激等挑战。
2. 核心成分与制备工艺
该研究采用了物理增强和生物抗氧化的协同策略：
基质： 使用具有良好生物相容性的羧甲基纤维素（CMC）作为凝胶基质。
物理增强： 加入纤维素纳米纤维（CNF）。通过氢键网络和物理缠结，仅需少量（1.5 wt%）即可将机械性能提升3.7倍。
生物功能： 引入载有大麻二酚（CBD）的聚己内酯（PCL）微球（简称CP）。
制备技术： 利用微流控技术制备出粒径高度均匀（约35.3 μm）的CP微球，确保了良好的注射性和均匀的机械强化效果。
3. 主要性能特点
持久的抗氧化能力： 复合水凝胶能实现CBD的长效释放（超过28天），有效清除活性氧（ROS），从生物学角度抑制皮肤衰老。
优异的注射性与自修复性： 具有典型的剪切稀化行为和良好的自修复能力，确保注射顺畅并在注射后迅速恢复弹性网络以抵抗变形。
良好的生物相容性： 实验显示该材料具有极低的细胞毒性（细胞存活率 >90%）和良好的血液相容性（溶血率 <5%）。
4. 动物实验结果
在实验大鼠的皮下注射研究中，该水凝胶展现出显著优势：
持久的容积效应： 注射8周后，容积保留率仍高达60%，优于传统的CMC/PCL或CMC/CNF组合。
促进胶原再生： 组织学分析显示，该材料能显著增加真皮厚度并刺激I型胶原蛋白的沉积，这得益于CNF提供的机械支架作用和CBD清除氧化应激的保护作用。
5. 研究结论
该研究制备的CMC/CNF/CP复合水凝胶通过物理和生物协同策略，同时解决了面部填充剂在机械支撑和抗衰老生物功能方面的双重需求，是新一代功能性面部填充材料的理想候选者。
图 1. CMC/CNF/CP 复合水凝胶作为可注射填充剂的制备及应用。
在该研究中，CP微球（即载有大麻二酚的聚己内酯微球，CBD@PCL）是采用微流控技术（Microfluidic technology）制备的。这种方法能够精准控制微球的粒径分布，确保其均一性。
具体的制备步骤如下：
配制分散相（Dispersed Phase）： 将聚己内酯（PCL）溶解在二氯甲烷（DCM）中，配制成 5% (w/v) 的溶液，随后按照特定的质量比（如 1:5）加入大麻二酚（CBD）。
配制连续相（Continuous Phase）： 使用浓度为 2% (w/v) 的聚乙烯醇（PVA）水溶液作为连续相。
微流控剪切成滴：
使用两个数字注射泵将两相流体注入微流控装置。
分散相从中心通道（I1）进入，连续相从侧向通道（I2 和 I3）进入。
在装置的十字交叉接头处，分散相被连续相产生的剪切力切割成均匀的液滴。
粒径控制： 研究人员通过调节两相的流速比（连续相 10 mL/h，分散相 0.2 mL/h）来精确控制液滴的尺寸，最终获得平均直径约为 35.30 μm 的微球。
固化与收集：
液滴形成后，在通风条件下使其中的二氯甲烷（DCM）挥发，随着溶剂蒸发，微球逐渐固化。
通过离心收集固化后的微球。
清洗与干燥： 用去离子水清洗微球以除去残留的 PVA 和 DCM，最后进行冷冻干燥，得到最终的 CBD@PCL (CP) 微球。
图 2. CBD@PCL 的制备与表征。 a) 微流控可控制备微球的示意图。b) CBD@PCL 的扫描电子显微镜 (SEM) 图像。c) CBD@PCL 的粒径分布。d) CBD、PCL 微球和 CBD@PCL 的 X 射线衍射 (XRD) 图谱。e) CBD、PCL 微球和 CBD@PCL 的傅里叶变换红外光谱 (FT-IR)。f) CBD@PCL 的载药量和包封率。所有数据均表示为平均值 ± 标准差 (n = 3)。
图 3. 水凝胶的形成及形貌表征（左：CMC5，中：CMC7/CNF3，右：CMC/CNF-CP20）。a) 水凝胶的试管倒置图像。b) 水凝胶的 SEM 图像。比例尺 = 50 μm 和 100 μm。
图 4. 水凝胶的结构表征、稳定性及亲水性研究。 a) XRD 图谱。b) FT-IR 光谱。c) Zeta 电位图。d) 热重分析 (TGA) 图。e) 微商热重分析 (DTG) 图。f) 水接触角图像。所有数据均表示为平均值 ± 标准差 (n = 3)。
图 5. 水凝胶的流变性能。 a) CMC/CNF/CP 水凝胶的结构示意图。b) 不同浓度 CMC 水凝胶 (CMC2–CMC5) 的频率扫描曲线。c) 不同 CNF 含量的 CMC/CNF 水凝胶 (CMC5, CMC9/CNF1–CMC5/CNF5) 的频率扫描曲线。d, e) 不同 CP 微球含量的 CMC/CNF/CP (CMC7/CNF3, CMC/CNF-CP10–CMC/CNF-CP30) 的频率扫描曲线以及 f, g) 振幅扫描曲线。
图 6. 水凝胶的可注射性。 a) 水凝胶的剪切速率扫描曲线。b) 注射力表征装置示意图。c) 水凝胶的注射力曲线。d) 手写实验图像。e) 水凝胶注射入皮肤组织后提供充足物理支撑的示意图。
图 7. 水凝胶的表征。 a) CMC/CNF-CP20 水凝胶的药物释放曲线。b) 不同水凝胶的溶胀率。c) DPPH 清除实验的全扫描曲线以及 d) 不同浓度 CBD 的 DPPH 清除率。e) ABTS 清除实验的全扫描曲线以及 f) 不同浓度 CBD 的 ABTS 清除率。所有数据均表示为平均值 ± 标准差 (n = 3)。
图 8. CMC/CNF-CP20 水凝胶的体外生物相容性评估。 a) 通过 CCK-8 实验评估与水凝胶提取物共孵育不同时间后的 L929 细胞存活率。b) 不同处理后红细胞上清液的紫外吸收。c) 溶血率及溶血实验照片。d) 细胞凋亡的流式细胞术分析。e) 通过 CLSM 分析细胞凋亡（比例尺 = 100 μm）。代表性图像取自三份平行测试结果。所有数据均表示为平均值 ± 标准差 (n = 3)。
图 9. CMC/CNF-CP20 水凝胶的体外 ROS 清除能力。 a) 细胞内 ROS 清除实验及 b) 荧光强度的定量统计分析（比例尺 = 100 μm）。CFP 代表 CMC/CNF/CP 水凝胶。c) 描述水凝胶释放的 CBD 清除皮肤组织细胞中 ROS 的示意图。所有数据均表示为平均值 ± 标准差 (n = 3)。
图 10. 动物实验时间线及体内水凝胶保留实验。 a) 皮下植入模型和采样时间表的示意图。b) 注射后不同时间大鼠背部状态的代表性图像。c) 不同时间间隔填充效果的示意图。d) 不同时间间隔水凝胶面积的定量分析。e) 大鼠在不同时间间隔的体重增加曲线。所有数据均表示为平均值 ± 标准差 (n = 3)。
图 11. 植入后 2、4、6 和 8 周注射水凝胶的组织学评估。 组织切片取自包含皮下水凝胶植入位点的组织块。(a) H&E 染色图像和 (b) 真皮厚度的定量分析。(c) Masson 染色图像和 (d) 胶原沉积面积的定量评估。所有数据均表示为平均值 ± 标准差 (n = 3)。在图 11c 中，低倍率图像（每个图的右上角）中的红色方框指示了捕获相应高倍率图像的具体区域。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2026.125376
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