导读：

近日，浙江大学王文骏研究员、陈狄副研究员等人发表综述，总结了利用微流控技术构建智能响应型微凝胶的最新进展，重点探讨了从结构设计到实际应用的发展与挑战。微凝胶凭借其三维交联网络、高比表面积及良好的注射性，在药物递送和组织工程领域表现出显著优势。通过微流控设备的精确流体控制，研究者能够定制核壳结构、Janus结构及梯度结构，赋予微凝胶对温度、pH、光和生物酶等信号的动态感知能力。文中还详细对比了片上固化与片外固化等合成策略的优劣，并展示了其在伤口愈合、靶向缓释及骨再生等生物医学场景中的应用潜力。最后，作者指出了将这些实验室成果转化为临床实际应用时面临的未来挑战。相关研究成果以“Microgels prepared by microfluidics from structural design to practical applications: Development and challenge”为题目，发表在期刊《Advances in Colloid and Interface Science》上。

本文要点：

1. 微流控技术的独特优势

相比于传统的乳化法或机械破碎法，微流控技术通过在微米级通道内精确操控流体，能够生产出具有极高单分散性和复杂精细结构（如核壳结构、Janus结构）的微凝胶。这种精确性对于实现预测性的药物释放动力学和标准化的细胞微环境至关重要。

2. 多样化的材料体系

• 天然聚合物：如海藻酸盐（离子响应）、壳聚糖（pH响应）和透明质酸（酶响应），具有优异的生物相容性。

• 合成聚合物：如PNIPAM（温度响应）和PAA（pH响应），提供更丰富的刺激响应行为和可调的机械性能。

• 复合与杂化材料：通过结合有机/无机成分（如磁性纳米颗粒），使微凝胶获得光、磁、电等多种协同响应能力。

3. 精巧的结构设计

微流控技术实现了微凝胶形貌的精准调控，以满足不同应用场景：

• 核壳结构：实现活性物质的分层保护与程序化释放。

• Janus结构：赋予微凝胶不对称的功能，支持定向响应和多种不兼容功能的集成。

• 梯度结构：模拟生物组织的连续空间变化，引导细胞定向迁移和再生。

• 多室、多孔及纤维结构：用于级联催化、快速质量交换或模拟细胞外基质。

4. 制备与凝胶化机制

• 液滴形成：分为被动法（利用通道几何形状如T型、同向流、流聚焦产生剪切力）和主动法（引入电、磁等外部能量调节液滴大小）。

• 凝胶化策略：分为片上固化（在通道内完成，防止液滴融合，但易堵塞）和片外固化（在收集浴中完成，适合高粘度或高通量生产）。

5. 动态感知与响应功能

微凝胶能够感知外部环境信号（物理信号如温度、磁场；化学信号如pH、ROS；生物信号如酶），并将其转化为结构变形、物质释放或能量转换等功能输出。综述特别强调了微凝胶在复杂环境下表现出的“感知-反馈”闭环调节潜力。

6. 核心应用领域

• 智能递药系统：利用核壳或Janus结构实现多阶段、时空可控的药物释放，例如针对心肌梗死不同阶段的递药或糖尿病的胰岛素模拟分泌。

• 组织工程与动态修复：微凝胶可作为生物活性支架，在慢性伤口愈合、骨再生和心脏修复中，根据生理信号动态调节微环境。

7. 未来挑战与展望

尽管进展显著，但仍面临以下挑战：

• 规模化生产：单通道通量低，且高粘度前驱体易造成通道堵塞。

• 稳定性与一致性：天然材料机械强度不足，合成材料可能存在长期生物安全性风险。

• 生物安全性：需要更深入地研究微凝胶在体内的代谢、降解途径以及与生物分子（如蛋白冠现象）的相互作用。

结论：微流控技术为微凝胶的结构化设计提供了强大工具，使其能从简单的载体进化为具备复杂逻辑处理能力的下一代生物医学治疗平台。

一张图读懂全文：

微流控技术作为一种精确操控微尺度流体的工具，通过结构工程赋予了微凝胶卓越的生物仿生性能。相比传统制备方法，该技术能够构建具有复杂空间异质性的架构，从而模拟生物组织的高度组织化特征。

1. 梯度结构：模拟组织的连续性与力学微环境

梯度结构是指物理或化学性质（如交联密度、机械强度、化学组成）在空间上呈连续变化的微凝胶。

• 提升仿生性能的方式：微流控技术利用层流操控、温度梯度或扩散调节，实现在单一结构内成分的连续过渡。这种设计有效消除了传统分层材料中常见的应力集中和界面突变，能够更精准地模拟天然生物组织（如骨-软骨界面）的复杂过渡特性。

• 组织工程意义：

• 引导细胞行为：例如，具有硬度梯度的微凝胶可以诱导间充质干细胞（MSCs）定向拉伸，或利用“走性（Durotaxis）”引导骨细胞向高硬度区域迁移并增强矿物质沉积。

• 界面修复：这种梯度特性为腱骨界面或功能性骨再生提供了理想的仿生基质，有助于重建复杂的组织梯度。

2. 多隔室结构（如核壳与Janus结构）：实现功能分区与时空可控释放

多隔室结构通过将不同功能的材料或活性物质分隔在独立的内部空间，提升了微凝胶的逻辑处理能力。

• 核壳结构（Core-Shell）：

• 仿生性能：模拟了生物细胞的结构特征，外壳可作为保护层屏障，核心则用于封装敏感物质。

• 组织工程意义：支持多阶段程序化释放。例如，针对心肌梗死修复的三个阶段，微凝胶壳层可先释放抗炎药物（如SaB）清除活性氧，核心随后逐渐释放血管生成药物（如Cand），从而在时间轴上精准匹配组织修复的需求。

• Janus结构（Janus structure）：

• 仿生性能：这种“双面”不对称结构允许在单一平台上集成两种互不兼容的功能，实现各向异性响应。

• 组织工程意义：在骨再生应用中，Janus微凝胶的两个半球可以分别携带促血管生成因子（VEGF）和促骨生长因子（BMP-2），利用不同材料的降解速率差异，实现先促进血管化、后诱导成骨的分步修复逻辑。

3. 纤维与多孔结构：模拟细胞外基质（ECM）与代谢交换

• 纤维结构（Fibrous）：微流控纺丝技术可制备高长径比的微纤维，其各向异性结构能够模拟天然细胞外基质（ECM）的定向排列，为神经再生、肌肉组织工程等提供定向引导，促进细胞的定向迁移。

• 仿生竹结构与多孔通道：受天然竹子启发的离散多隔室微纤维或内部具有螺旋孔道的微凝胶，显著增加了比表面积，增强了细胞与环境间的信号转导和物质交换,。这种结构在慢性伤口愈合中表现优异，能显著提升肉芽组织厚度和新生血管密度。

总结

微流控技术通过结构工程将微凝胶从简单的载体进化为具有“感知-反馈”逻辑的智能仿生平台。其意义在于能够针对组织修复过程中炎症、血管生成和组织重塑等不同阶段的时空需求，提供动态的、可编程的物理和化学支持，从而显著提升复杂组织损伤的修复效果。

图 1. 综述总结，包括微凝胶制备、微流控技术和实际应用。

图 2. 利用微流控技术制备的各种结构的微凝胶。(a) 光学显微镜下的核壳结构微凝胶。(b) 空心结构微凝胶的扫描电子显微镜（SEM）图像。(c) 在多个位置拍摄的梯度结构微凝胶的 SEM 图像，比例尺：500 nm。(d) Janus 微凝胶的光学图像。(e) 多孔结构微凝胶的共聚焦显微镜图像。(f) 纤维结构微凝胶的 SEM 图像。

图 3. 被动法中三种常见的关键几何结构。(a) 流动聚焦（flow-focusing）微通道中乳化过程的光学显微镜图像。(b) 交叉流（cross-flow）的两种主要通道类型：T 型接头（T-junction）和 Y 型接头（Y-junction），比例尺为 100 μm。(c) 共流（co-flow）微流控装置及该装置中液滴形成的快速快照。

图 4. 通过介质上电润湿（electrowetting-on-dielectric）实现的电辅助微流控液滴生成。(a) 集成了可重复使用的电极板和 PDMS 液滴微通道的微流控芯片。当样品通过电极板时，在施加电压下生成液滴。(b) 微通道和可重复使用的电极板通过真空压力结合。(c) 在不同电压下生成的液滴快照。

图 5. 两种固化方法。(a) 微球在片上（on-chip）进行光聚合。(b) 微球在片外（off-chip）通过温度和离子交联的协同作用固化。(c) 微球在片外通过离子交联固化。

芯片内固化（On-chip curing）与芯片外固化（Off-chip curing）的主要区别及适用场景是什么？

1. 芯片内固化在通道中即时触发交联，能瞬间固定复杂形貌并保持高单分散性，适合低粘度体系；

2. 芯片外固化在收集浴中进行，适合高粘度、快速交联或对生物活性有特殊要求的载药系统。

图 6. 微流控工程化微凝胶在响应式递送系统中的应用。(a) (i) 生成的核壳结构微球：在壳层包裹药物丹参酚酸B (SaB)，在核心隔室包裹药物坎地沙坦 (Cand)。(ii) 针对心肌梗死不同阶段的微球程序化药物递送机制。(b) (i) 利用流动聚焦技术生成 Concentrisomes：含有炔基基团的预成型脂质体悬浮液与叠氮脂质/乙醇流共聚焦，发生自发的点击反应，最终自组装成双膜架构。(ii) 生成的 Concentrisomes 的冷冻透射电镜 (Cryo-TEM) 显微照片，证实了其双膜结构。比例尺：200 nm。(iii) Concentrisomes 在不同的隔室中包裹截然不同的货物，能够在多种刺激下实现多阶段顺序释放。(c) (i) 共流 (Co-flow) 微流控纺丝装置的结构及生成的微纤维。(ii) 包裹胰腺 α 和 β 细胞的微纤维能够动态调节血糖水平。

图 7. 微凝胶在组织修复过程中表现出复杂的响应行为和时间程序化释放能力。(a) (i) 微流控制备的仿生竹结构微纤维促进了伤口愈合。(ii) 显示微纤维内各个腔室的光学图像，比例尺为 300 μm。(iii) 微纤维及其横截面的 SEM 表征，比例尺为 200 μm。(b) (i) 多功能各向异性补片在心肌梗死治疗中的应用。(ii) 各向异性纤维的制备过程。(iii) 各向异性纤维的 SEM 图像。(c) (i) 磁性 Janus 微凝胶通过仿生顺序释放增强骨再生。(ii) Janus 微颗粒的明场显微镜图像，褐色半球由 HAMA 组成。比例尺为 500 μm。(iii) Janus 微颗粒的 SEM 图像。比例尺为 100 μm 。(d) (i) Janus 微凝胶在腱骨界面梯度再生中的治疗效果及潜在机制。(ii) 显示 Janus 微凝胶旋转运动和单向排列的时序图像 。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cis.2026.103981

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