研究背景：

1）磁响应载药微球可在外磁场引导下定点富集于病灶，提升局部药物浓度，是纳米医药与功能材料领域重点研究方向；Fe3O4超顺磁性纳米粒（SPIONs）可无创示踪、交变磁场产热，适配靶向给药与磁热疗，但裸Fe3O4因磁偶极作用极易团聚，限制微球成型与生物应用。

 

2）传统微球制备工艺（搅拌法、喷雾法、膜乳化法）粒径分布宽、可控性差；液滴微流控可精准调控液滴尺寸与形貌，是制备单分散微球的优选手段，但现有海藻酸基磁性微球仍存在磁性颗粒分散不均、粒径精准调控困难等缺陷。

 

3）海藻酸钠为天然生物高分子，生物相容性佳、绿色无毒，Ca2+可与其羧基发生离子交联固化成凝胶微球，是理想药物载体基材。

 

 

导读：

近期，北京化工大学陈轲老师团队提出利用单通道流动聚焦微流控技术制备磁性复合微球的方法，该微球以海藻酸钠为基体并包裹四氧化三铁纳米颗粒。研究人员通过调整流体压力比，实现了微球尺寸在34至80微米范围内的精准调控，且产物表现出极高的单分散性。这些微球具备优异的超顺磁性，能够在外部磁场作用下实现快速的定向移动，为靶向给药提供了动力支持。此外，实验证实该微球对水溶性药物的包封率高达94.9%，且具有无初始突释现象的持续释放能力。这种生物相容性良好的磁性载体平台在癌症治疗和磁热疗等生物医学领域展现出巨大的应用潜力。相关研究以“Monodisperse and Size-Tunable Alginate Microspheres Encapsulating Fe3O4 Nanoparticles via Flow Focusing Microfluidics”为题目，发表在期刊《Industrial & Engineering Chemistry Research》上。

 

本文要点：

1. 核心制备技术：流动聚焦微流控法

研究采用单通道流动聚焦微流控技术，成功制备了包覆 Fe3O4 纳米颗粒的海藻酸钠复合微球。该系统集成了压力驱动、实时在线观察和反馈调节模块，能够精确控制微尺度流体，从而实现微球的稳定、连续生产。

2. 粒径可调性与高单分散性

  • 粒径可调：通过调节两相压力比（Rd/c），微球直径可在 34–80 μm范围内精准调节。

  • 高单分散性：制备出的液滴变异系数（CV）≤44%。固化后的微球虽然会产生约 46.61% 的体积收缩，但仍保持极佳的均匀性（CV = 4.12%）。

3. 关键组分优化：Fe3O4@SiO2 与表面活性剂

  • 防止团聚：利用溶胶-凝胶法在 Fe3O4表面包覆 SiO2 外壳，有效抑制了磁性纳米颗粒在水相中的团聚和氧化，增强了亲水性和化学稳定性。

  • 提高稳定性：在油相（连续相）中引入表面活性剂 PGPR，显著降低了界面张力，防止了液滴间的合并，是确保高单分散性的核心因素。

4. 优异的磁响应与超顺磁性

  • 微球表现出超顺磁性，饱和磁化强度达到 7 emu/g，且剩磁和矫顽力几乎为零。

  • 快速响应：在外部磁场引导下，微球能在短时间内（约 22 秒内移动 45 mm）完成定向迁移和聚集，证实了其作为磁靶向载体的可行性。

5. 高效载药与缓释能力

  • 高包封率：以烟酰胺为模型药物，包封率高达 9%。

  • 缓释表现：微球能够实现持续、动态的药物释放，且无明显的初始“突释效应”，在 4 小时左右达到释放平衡。

6. 应用前景与未来方向

该微球平台具有良好的生物相容性和环保性，在磁靶向递药和磁热疗等医疗领域具有广泛应用前景。未来的研究方向包括开发多通道并行微流控芯片以提高产量，以及进行体内实验验证其临床潜力。

 

 

微流控技术（特别是流动聚焦微流控法）通过对微尺度流体的精确操纵，从以下几个维度实现了磁性微球尺寸和均匀性的精准控制：

1. 尺寸的精准调节：两相压力比 (Rd/c)

微球的直径主要通过调节连续相（油相）与分散相（水相）的压力比来控制。

  • 调节原理：改变压力比会改变流道内的剪切力大小。当压力比 Rd/c为5 时，微球直径集中在 34–48 μm；当比例调整至 0.67 时，直径增加到 60–80 μm。

  • 收缩补偿：固化过程（离子交联）会导致微球产生约 61% 的体积收缩，研究者通过初始液滴尺寸的控制来预补偿这种收缩，最终获得预定尺寸的固化微球。

2. 均匀性（单分散性）的保障机制

为了确保微球高度均匀（变异系数 CV ≤ 5.44%），系统采用了多重保障手段：

  • 稳定流场剪切：流动聚焦芯片的对称结构确保了剪切力分布均匀且具有高重复性，使分散相能够以稳定的频率断裂成液滴。

  • 引入表面活性剂 (PGPR)：在连续相中加入 PGPR 能够显著降低界面张力（从 18 mN/m 降至约 4 mN/m），有效防止液滴间的合并与团聚，将 CV 值从 22% 显著降低至 4.49% 以下。

  • 闭环反馈控制系统：系统集成了高精度压力传感器（精度1%）和流量计，通过计算机软件进行实时反馈调节，消除流量波动引起的尺寸偏差。

  • 在线监测与纠错：通过高分辨率相机和机器学习视觉算法，系统能实时识别并追踪液滴直径，一旦发现流型异常立即进行人工或自动干预。

  • 环境稳定性控制：恒温恒湿系统排除了环境变化对流体黏度和界面张力的影响，确保了长期生产的一致性。

通过这些物理结构与电子控制系统的协同作用，微流控技术能够生产出表面形貌良好、粒径高度一致的磁性微球，为其在磁靶向递药等精密医疗领域的应用奠定了基础。

 

 

图1. 压力驱动的实验室规模微球制备仪器：(a) 单通道流动聚焦微流控系统；(b) 气动驱动及反馈流量调节系统的3D示意图；以及 (c) 控制系统示意图。

 

 

图2. 通过单通道流动聚焦微流控技术制备磁性载药微球的流程示意图。

 

 

图3. PGPR对油相乳液液滴形貌及界面张力的调节特性分析：(a) 纯油连续相系统中乳液液滴的分散变形形貌；(b) 油/PGPR连续相系统中乳液液滴的分散变形形貌；以及 (c) 纯油与油/PGPR系统随时间变化的表面张力曲线。

 

 

图4. 无PGPR油系统与有PGPR油系统的微球形貌及变异系数（CV）值对比。

 

 

图5. 制备微球的微流控设备及芯片通道展示：(a) 微流控设备实物及其通道示意图；(b) 剪切力诱导的磁性微球制备过程。

 

 

图6. (A) 微流控颗粒表征实验的实时操作与数据监测程序；(b) 微流控颗粒的时间-直径-变异系数分布的3D散点图。

 

 

图7. 不同分散相与连续相压力比 (Rd/c) 下的微球形貌 (i)、粒径分布 (ii) 及制备过程 (iii)：a. Rd/c = 0.67；b. Rd/c = 0.80；c. Rd/c = 0.50。

 

 

图8. ALG@Fe3O4 微球的制备机制及扫描电镜形貌表征：(a) 海藻酸钠-Ca2+交联固化制备 ALG@Fe3O4 微球的流程示意图；(b) ALG@Fe3O4 微球在扫描电镜下的多级放大形貌。

 

 

图9. 固化后 ALG@Fe3O4 微球的粒径均匀性表征：(a) 固化后 ALG@Fe3O4 微球的直径分布直方图（CV = 4.12%）；(b) 不同制备条件下 ALG@Fe3O4 微球直径的统计对比。

 

 

图10. 固化后 ALG@Fe3O4 微球的 SEM-EDS 表征：(a) SEM 形貌及 EDS 分析区域；(b) 固化后 ALG@Fe3O4 微球内部区域（Spectrum1）的铁（Fe）元素 EDS 能谱；(c) 表面区域（Spectrum2）的铁（Fe）元素 EDS 能谱。

 

 

图11. 固化后 ALG@Fe3O4 微球的磁性表征：(a) 固化后 ALG@Fe3O4 微球的 VSM 磁滞回线；(b) 固化后 ALG@Fe3O4 微球的动态磁响应时间序列图。

 

 

图12. 载有烟酰胺的 Fe3O4-海藻酸钠微球的体外释放行为及包封率：(a) 240 分钟内烟酰胺释放随时间变化的紫外-可见（UV-vis）吸收光谱；(b) 用于包封率计算的紫外-可见光谱对比；(c) 归一化的连续缓释曲线。

 

论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.iecr.6c00297

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