微气泡的声学响应在很大程度上取决于壳层粘弹性。精准表征粘弹性特性，对于定制超声成像与治疗用磷脂材料至关重要。然而，目前人们对壳层非线性表面积依赖性粘弹性的认知仍较为有限。

近期，上海交通大学秦鹏教授团队通过流动聚焦微流控技术制备出四种不同磷脂壳层的单分散微泡，以最终机械压缩状态为标准，结合声学衰减光谱与模型拟合，精准表征了其表面积依赖性粘弹性，并揭示了主脂质、酰基链长度等对粘弹性的调控规律。相关研究以“Surface-area-dependent viscoelastic property characterization of monodisperse microbubbles with different phospholipid shells”为题目，发表于期刊《Journal of Colloid and Interface Science》。

本文要点：

1、该研究聚焦单分散微泡（MDMBs）壳层粘弹性与表面积的关联特性，旨在为超声成像和治疗用磷脂微泡的定制提供依据。

2、研究通过流动聚焦微流控芯片制备了四种不同磷脂壳层（DPPC/DPPE-PEG2K、DPPC/DSPE-PEG2K、DSPC/DPPE-PEG2K、DSPC/DSPE-PEG2K）的MDMBs，先通过分析共振频率随时间的变化，确认微泡壳层达到最终机械压缩状态，以保证测量准确性；再通过调节环境压力控制微泡表面积，结合声学衰减光谱测量与线性化振荡模型拟合，表征其表面积依赖性粘弹性。

3、研究发现：所有MDMBs膨胀时，壳层弹性先略增后骤降近零，粘度先降后升，表面张力逐渐接近周围介质；压缩时，弹性持续下降，粘度持续上升，表面张力降至近零。

4、弹性与气泡半径无关，主要由主磷脂决定（DSPC基MDMBs弹性高于DPPC基），与脂质乳化剂无关；粘度随气泡半径增大而增加；主磷脂与乳化剂酰基链长度相同时，短链壳层微泡的初始表面张力（低于20mN/m）更小。

5、该研究建立了微泡壳层粘弹性标准化表征方法，为揭示磷脂包覆微泡的非线性膨胀行为、设计高性能超声相关微泡提供了可靠参考。

超声成像和治疗用微气泡的设计需考虑哪些因素？

1、磷脂组成：

• 主脂质类型：DSPC基微气泡弹性高于DPPC基，需根据成像/治疗对弹性的需求选择。

• 乳化剂类型：固定PEG分子量（如2K）和摩尔比（如10%）时，乳化剂（DPPE-PEG2K/DSPE-PEG2K）对弹性无显著影响，但需关注其对稳定性的作用。

• 酰基链长度：相同酰基链长度的主脂质与乳化剂搭配时，短酰基链可降低初始表面张力，优化声学响应。

2、微气泡尺寸：

• 半径控制在0-2.8μm范围，该尺寸下弹性与半径无关，粘度随半径单调增加，需匹配应用场景需求。

• 保证单分散性（低PDI），避免多分散性导致衰减峰宽、信号紊乱。

3、粘弹性参数：

• 弹性：需适配超声频率，平衡线性/非线性振荡效果。

• 粘度：避免过高导致衰减过度，过低影响结构稳定。

• 表面张力：初始值需低于20mN/m，确保机械压缩状态下的稳定性。

4、结构稳定性：

• 需达到最终机械压缩状态，避免中间态导致的共振频率漂移，保障信号一致性。

• 控制屈曲压力（约2kPa）和破裂压力（约-33.4kPa），适配体内生理压力环境。

图1. 单分散微气泡（MDMBs）的制备

流动聚焦微流控技术制备单分散微泡（MDMBs）的核心原理是通过微通道内流体的剪切与聚焦作用，实现气体-液体界面的精准断裂与气泡尺寸均一化，具体可拆解为3个关键环节：

一、流体聚焦与剪切断裂

1、通道结构引导流体聚焦：微流控芯片内设计“双入口-单出口”的特殊通道（连续相、分散相两个入口通道，汇流于狭窄的聚焦区后连接出口），连续相（含磷脂的水溶液）从两侧通道流入，分散相（惰性气体，如C₃F₈）从中心通道注入。

2、剪切力主导气泡成核：连续相流体在聚焦区形成包裹分散相的“鞘流”，通过调节连续相流速（17.5-20.6μL/min）和分散相压力（580-740mbar），使鞘流对中心气体柱产生稳定的粘性剪切力。

3、周期性断裂实现单分散：当剪切力达到临界值时，中心气体柱被周期性、均匀地“剪切断裂”，形成尺寸一致的气泡，避免聚并或尺寸不均。

二、磷脂壳层自组装稳定作用

1、界面自组装形成壳层：气体气泡形成瞬间，连续相中的磷脂分子（主脂质+PEG修饰乳化剂）会自发吸附到气-液界面，通过疏水相互作用和分子间作用力排列形成均匀的单层磷脂壳。

2、壳层调控气泡稳定性：磷脂壳层的存在降低了气-液界面张力，阻止气泡快速溶解或聚并；同时PEG修饰的乳化剂（如DPPE-PEG2K）可增加壳层空间位阻，进一步提升气泡的单分散稳定性。

三、参数精准匹配保障单分散性

1、流体参数的协同调控：分散相压力决定气体柱的初始直径，连续相流速决定剪切力大小，两者精准匹配时，气泡断裂的周期和幅度一致，确保气泡半径集中在2.0-2.8μm范围。

2、低扰动环境减少尺寸偏差：微通道的微米级尺寸限制了流体的湍流干扰，使剪切力分布均匀，避免气泡在形成过程中因流体扰动导致的尺寸波动，最终实现低多分散指数（PDI）的单分散微泡。

图2. 微气泡（MDMBs）表面积依赖性声学衰减光谱的测量

图3. 单分散微气泡（MDMBs）最终机械压缩状态的确定

图4. 四种类型单分散微气泡（MDMBs）的图像及尺寸分布

图5. 典型气泡的光学测量压力依赖性半径

图6. 四种类型单分散微气泡（MDMBs）的压力依赖性半径

图7. 不同类型单分散微气泡（MDMBs）的测量压力依赖性衰减光谱

图8. 不同类型单分散微气泡（MDMBs）的表征表面积依赖性壳层粘弹性

图9. 不同磷脂壳层单分散微气泡（MDMBs）的粘弹性对比

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