功能化光免疫水凝胶微球，实现骨肉瘤“由内而外”根除-北京永康乐业科技发展有限公司

骨肉瘤是常见原发性恶性骨肿瘤，严重威胁青少年健康，当前手术结合放化疗的治疗方案下，仍有20%-40%患者出现肿瘤复发与转移。免疫治疗虽在黑色素瘤、肺癌等“热肿瘤”中效果显著，但逆转骨肉瘤免疫抑制微环境仍面临挑战。PROTAC技术可靶向降解PD-L1以“恢复”T细胞功能，却难在“冷肿瘤”中全面激活抗肿瘤免疫；光免疫疗法虽为新型抗癌手段，纳米载体可提升药物递送效率，但MOFs存在载药量低的问题，且纳米颗粒全身给药肿瘤蓄积少、可能引发细胞因子风暴，瘤内注射又易扩散渗漏，因此亟需研发兼具靶向性、高效性与安全性的新型治疗策略以攻克上述难题。

近期，嘉兴市第二医院院长陈刚教授、季康副主任医师与中心实验室罗欢欢研究员、Yi Li等人开发了一种基于PROTAC策略的功能化光免疫水凝胶微球（CP-MOF@gel），通过“由内而外”的双重机制——即诱导肿瘤细胞焦亡并精准降解PD-L1蛋白，显著激活抗肿瘤免疫，在骨肉瘤模型中实现高效肿瘤抑制。相关研究以“Functionalized Photoimmune Hydrogel Microspheres for Inside-Out Eradication of Osteosarcoma via a PD-L1 PROTAC Strategy”为题，发表在期刊《Advanced Healthcare Materials》上。

本文要点：

1、针对骨肉瘤免疫抑制微环境难以逆转的挑战，本研究开发了一种功能化光免疫水凝胶微球CP-MOF@gel。

2、该系统以无定型ZIF-8为壳层，封装光敏剂Cypate和PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）分子ppd，形成核壳结构纳米粒，并通过微流控与光固化技术制备成微球。

3、CP-MOF@gel在肿瘤内可长效释放CP-MOF纳米粒，部分被细胞内化后，在785 nm激光照射下产生活性氧并引发光热效应，通过caspase-1/GSDMD通路诱导细胞焦亡，释放损伤相关分子模式，激活抗肿瘤免疫。

4、同时，胞外CP-MOF通过ppd精准降解PD-L1蛋白，解除免疫抑制，增强T细胞介导的肿瘤杀伤。

5、体内实验证实该体系具有良好的肿瘤滞留能力与协同治疗效果，为骨肉瘤的“由内而外”免疫治疗提供了新策略。