研究背景与研究意义

1、HCC与TARE疗法：肝细胞癌（HCC）是全球高发致死的恶性肿瘤，经动脉放射栓塞（TARE）治疗作为微创姑息治疗手段，通过将载治疗性核素的栓塞剂注入肿瘤供血动脉，结合动脉栓塞与局部放疗，相比全身治疗具有全身毒性低、患者依从性高的优势，是不可切除HCC的标准治疗方案。

2、现有 TARE 微球的缺陷

• FDA批准的⁹⁰Y玻璃/树脂微球：不可降解，肿瘤复发后无法重复治疗；玻璃微球密度高注射难，树脂微球比活度低需大剂量给药，易反流至非靶血管。

• 欧洲获批的¹⁶⁶Ho-PLA微球：虽可降解、能SPECT成像，但¹⁶⁶Ho半衰期短，储存运输难、成本高。

• 核素标记技术：现有聚多巴胺、膦酸功能化硅胶标记法步骤复杂，易造成微球损伤。

3、研究切入点

• 选择¹⁷⁷Lu：半衰期7天，理化性质优异，可发射γ射线实现SPECT成像，成本低、物流便利，适合TARE治疗。

• 选择P204（二 - 2 - 乙基己基磷酸）：阳离子交换萃取剂，能高效络合稀土金属离子，不溶于水，络合物稳定性高，且可实现核素按需标记，避免传统预加载的辐射损伤。

• 选择微流控技术：可制备单分散、粒径可控的微球，解决传统方法粒径分布宽的问题。

该研究以“Monodisperse lutetium-177-labeled poly(lactic acid) microspheres for radioembolization therapy of hepatocellular carcinoma”为题发表于期刊《Chemical Engineering Journal》，由四川大学褚良银教授、巨晓洁教授团队完成，旨在开发适用于肝细胞癌经动脉放射栓塞（TARE）治疗的新型可降解单分散微球，解决现有微球不可降解、粒径分布宽、无在体追踪能力的临床局限。

本文要点：

1、该研究通过微流控乳化结合真空浸渍法，制备出掺杂二 (2 - 乙基己基) 磷酸（P204）的聚 L - 乳酸（PLLA）微球，再经阳离子交换实现镥 - 177（¹⁷⁷Lu）标记，得到 ¹⁷⁷Lu-P204-PLLA 微球。

2、该微球可通过调控 PLLA 浓度和外相流速精准控制粒径（20-50μm），具备良好的可注射性、可降解性和生物相容性，¹⁷⁷Lu 标记效率达 97.45%，在 PBS 和大鼠血清中 28 天放射化学纯度仍超 91.23%。

3、在大鼠肝癌模型中，经肝动脉输注该微球后，SPECT/CT 成像显示其能长期稳定栓塞肿瘤供血动脉，无明显脱靶蓄积；肿瘤体积仅扩增 5 倍（未处理组达 172 倍），大鼠中位生存期从 53 天延长至 99 天以上，且对肝、肾等正常组织无显著毒性，血液指标和组织病理均无异常。

4、研究证实，¹⁷⁷Lu-P204-PLLA 微球兼具在体追踪、高效抑瘤、良好生物安全性的优势，克服了现有 TARE 微球的诸多缺陷，成为肝细胞癌放射性栓塞治疗的极具潜力的新型制剂。

P204 在 ¹⁷⁷Lu-P204-PLLA 微球的制备与功能实现中，起到了哪些不可替代的作用？

P204 是该微球的核心功能组分，具体作用体现在：

1、核素标记的关键：PLLA 微球自身仅通过末端羧基络合金属离子，稳定性差，无法有效结合 Lu³⁺，而 P204 作为阳离子交换萃取剂，能高效、稳定络合 ¹⁷⁷Lu³⁺，实现 97.45% 的高标记效率，是微球能成功负载 ¹⁷⁷Lu 的前提；

2、提升放射稳定性：P204 与 ¹⁷⁷Lu 形成的络合物化学稳定性高，使微球在 PBS 和大鼠血清中 28 天放射化学纯度仍超 91.23%，避免核素脱落造成的非靶组织毒性；

3、实现核素按需标记：P204 的络合特性使微球可在制备完成后根据需求进行核素标记，完全避免了传统预加载、中子活化体系中辐射对微球的损伤，提升了微球的制备与应用灵活性。

图1. ¹⁷⁷Lu 标记 P204 掺杂聚 L - 乳酸微球（¹⁷⁷Lu-P204-PLLA）的制备流程（a）及治疗过程示意图（b）

图2. 外相流速、聚 L - 乳酸浓度和分子量对乳液模板及所得微球的粒径和单分散性的影响。（a-c）：外相流速和聚 L - 乳酸浓度对乳液模板粒径（a）、乳液模板及对应微球的变异系数（b）、微球粒径与乳液模板粒径的关系及粒径收缩率（c）的影响；（d-f）：外相流速和聚 L - 乳酸分子量对乳液模板粒径（d）、乳液模板及对应微球的变异系数（e）、微球粒径与乳液模板粒径的关系及粒径收缩率（f）的影响；（g）以分子量 80000、浓度 3%（质量体积比）的聚 L - 乳酸为内相，在不同外相流速下制备的乳液模板和微球的光学显微镜图像（内相流速为 1 mL・h⁻¹）

图3. P204-PLLA 微球的材料表征、体外栓塞行为、降解特性及生物相容性。（a）微球的 X 射线光电子能谱图；（b）Lu 4d、P 2p 和 Lu 4f 能谱区的高分辨率 X 射线光电子能谱图；（c）P204-PLLA 微球栓塞玻璃毛细管的光学显微镜图像；（d）P204-PLLA 微球在大鼠血清中孵育 0、3、6、12 周后的扫描电子显微镜图像；（e-g）P204-PLLA 微球的体外生物相容性评价：细胞活力（e）、溶血率（f）、血液凝固指数（g）

图4. 放射性标记效率与稳定性评价。（a、b）pH 值（a）、温度和反应时间（b）对放射性标记效率的影响；（c）¹⁷⁷Lu-P204-PLLA 微球在磷酸盐缓冲液和大鼠血清中的放射性稳定性随时间的变化

图5. 经动脉注射后，¹⁷⁷LuCl₃ 和 ¹⁷⁷Lu-P204-PLLA 在大鼠体内的分布及稳定性（全身单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描成像检测）。（a）实验时间线；（b）代表性的单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描图像；（c）¹⁷⁷Lu-P204-PLLA 在大鼠主要脏器中于注射后 3、7、14 天的体内分布情况（n=3，采用单因素方差分析结合杜凯氏多重比较检验计算 P 值，***P<0.001）

图6. ¹⁷⁷Lu-P204-PLLA 微球在大鼠肝癌模型中的体内治疗效果。（a）实验时间线；（b）大鼠肝脏治疗前后的代表性磁共振成像图像；（c）各组大鼠的肿瘤生长曲线（n=5）；（d）治疗前（0 周）和治疗后（5 周）大鼠肿瘤数量的定量分析（n=5）；（e）不同实验组大鼠的生存曲线（采用单因素方差分析结合杜凯氏多重比较检验计算 P 值，*P<0.05）

图7. P204-PLLA 和 ¹⁷⁷Lu-P204-PLLA 微球经肝动脉注射后在大鼠体内的生物安全性评价（n=3）。（a）不同实验组大鼠的体质量变化；（b-f）各组大鼠血清中的谷丙转氨酶（b）、谷草转氨酶（c）、总胆红素（d）、肌酐（e）和尿素（f）水平；（g）注射后 28 天各组大鼠的血常规检测结果（采用双因素方差分析结合杜凯氏多重比较检验计算 P 值，*P<0.05）

图8. 注射后 28 天，不同实验组大鼠的肝、心、脾、肺、肾、胃和肠组织经苏木精-伊红染色后的组织病理学分析图像（标尺为 200 μm）

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2026.174448

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