导读：

近期，河北医科大学向柏教授、申海涛教授联合河北医科大学第二医院牛志云副主任医师等人，开发了一种基于微流控技术的脂质纳米颗粒平台，可高效协同递送siRNA和羟氯喹，通过靶向CDK4/6基因沉默和自噬抑制，显著增强乳腺癌的治疗效果。相关研究以“Microfluidic fabrication of lipid nanoparticles for co-delivery of siRNA and hydroxychloroquine: An engineered theranostic platform for enhanced breast cancer treatment”为题目，发表在期刊《Chemical Engineering Journal》上。

本文要点：

1、本文提出了一种基于微流控技术的脂质纳米颗粒（LNP）平台，用于同时递送小干扰RNA（siRNA）和羟氯喹（HCQ），以提升乳腺癌治疗效果。

2、研究通过siRNA介导CDK4/6沉默，实现细胞周期阻滞，同时利用HCQ提高内涵体逃逸效率并抑制自噬，增强治疗效果。

3、体外实验显示，该联合治疗有效阻断自噬、诱导细胞衰老并显著抑制肿瘤细胞增殖；而体内实验则证实，相较单药治疗，该方法显示出更强的抗肿瘤效果且无明显副作用。

4、该工程化LNP平台提供了一种针对核酸与小分子药物同时递送的创新策略，为癌症治疗开辟了新方向。

本研究创新性地设计了一种基于微流控技术的LNP平台，用于协同递送siRNA和HCQ，从多个层面提升抗癌疗效：

• siRNA功能：通过沉默与细胞周期相关的CDK4/6基因，抑制细胞周期进展，阻止肿瘤细胞增殖。RNAi的靶向性进一步降低了药物的副作用和抗药性问题。

• HCQ功能：一方面抑制自噬，阻止肿瘤细胞利用自噬逃避免疫检测并获取生存优势；另一方面，HCQ通过促进内涵体逃逸，提高siRNA的递送效率，使其更有效地到达细胞质中发挥作用。

• 协同效果：siRNA与HCQ的结合能够同时抑制细胞周期与自噬两大关键途径，产生更强的抗肿瘤效果，已在体内和体外实验中得到验证。

这种协同递送策略不仅克服了单一药物治疗的局限性，还为癌症治疗开辟了一条新路径，值得深入研究其在其他癌种中的应用潜力。

微流控技术是本研究中LNP制备的核心技术，具有以下重要作用：

1、精准控制组分比例与形貌：微流控技术确保了LNP组分（如DLin-MC3-DMA、Chol、DSPC与DSPE-PEG 2000）按照严格的比例（30:28.5:40:1.5）均匀混合，从而形成平均粒径150～180 nm的稳定球形双层结构。

2、高效核酸与药物包封：微流控技术通过在酸性环境中建立pH梯度，显著提高了siRNA和羟氯喹（HCQ）的包封效率（>80%），并降低了核酸降解的风险。

3、提升药物递送效率：利用微流控制备的LNP具备更高的细胞内化效率，能够减少载体的负表面电荷对细胞膜的排斥，显著提高siRNA的递送效率，同时通过HCQ介导的内涵体逃逸优化核酸释放。

4、稳定性与生物相容性增强：制备的LNP在体外和体内均表现出良好的存储稳定性（可达7天），并在血清条件下有效保护siRNA免受降解，同时具备卓越的血液相容性和低毒性

当前LNP在肿瘤组织的渗透性和分布仍存在不均匀的问题，未来的优化方向包括：

1、深层渗透：研究如何通过调节纳米颗粒表面修饰（如添加多肽或靶向配体）改善其在肿瘤组织中的均匀分布。

2、响应性设计：开发对肿瘤微环境（如pH值或酶活性）敏感的LNP，以实现更精确的药物释放。

3、多功能化：在LNP中整合成像与治疗功能（如加入荧光或磁性材料），以构建诊疗一体化平台，进一步提升临床应用价值。

图1.LNPs的表征。

图2.LNPs的细胞摄取。

图3.不同处理对细胞增殖的影响。

图4.CDK4/6基因沉默效率和细胞衰老评估。

图5.共载LNPs阻断自噬通量。

图6.4T1肿瘤模型小鼠体内LNPs的生物分布。

图7.共载LNPs的抗肿瘤功效。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2025.160172